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MIXOVIRUS INFLUENZAE A et B

AGENT PATHOGENE

  • Les virus grippaux ou Myxovirus influenza, appartiennent à la famille des orthomyxoviridae.
  • Leurs caractères antigéniques permettent de les classer en 3 genres majeurs : A, B, C distincts sans immunité croisée. Seuls les types A et B causent des épidémies à large diffusion et le type A est majoritaire. Les virus influenza A sont des virus enveloppés à ARN monocaténaire avec 8 gènes codants pour 11 protéines. Le réservoir naturel des virus influenza A est constitué par les oiseaux aquatiques (réservoir aviaire).
  • Ils sont classés en sous-types basés sur les différences antigéniques de leurs deux glycoprotéines de surface : L’hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA). Seize types d’HA et 9 types de NA ont été identifiés à ce jour pour l’influenza A.1)

Les souches sont dénommées selon :

  • le type antigénique,
  • l’hôte d’origine, s’il n’est pas l’homme,
  • l’origine géographique,
  • le numéro de la souche,
  • l’année d’isolement,
  • pour les souches A, la nature des antigènes (HA et NA).

Exemples :

+ pour les virus influenza A et B humains :

  • Sous type A : A/Moscow/10/1999 (H3N2)
  • Sous type B : B/Hong kong/1434/2002

+ pour les virus influenza A aviaires : A/chicken/Nakorn-Patom/Thailand/CU K2/2004 (H5N1).

HISTORIQUE

ÉPIDÉMIOLOGIE

  • Le réservoir naturel des virus de la grippe A est aviaire, les oiseaux étant les seuls animaux à héberger l’ensemble des sous-types. D’autres animaux sont infectés par le virus A, les porcs, les chevaux, les mammifères marins et peuvent jouer un rôle dans les recombinaisons génétiques. Les porcs notamment pouvent héberger simultanément plusieurs virus aviaire et humain simultanément dans la même cellule et être à l'origine de l'adaptation du nouveau virus de l’animal à l’homme et d’acquisition de virulence, source de pandémie. Le virus influenza B est essentiellement humain.
  • La transmission est essentielllement aérienne par les secrétions respiratoires (principalement gouttelettes). Les virus influenza A responsable de la grippe saisonnière sont très contagieux avec un taux d'attaque dans une population naïve estimé de 30 à 60 %. La contagiosité débute 1 jour avant la maladie et persiste 6 jours après le début des symptômes. A l'inverse, la transmission des virus d'origine avaire est rare à partir de l'animal et exceptionnelle en interhumain (H5N1 et H7N9).
  • L'incubation de la maladie est courte, le sujet infecté est contagieux 24 heures avant le début des symptômes et le reste jusqu'à 6 jours.2)

PHYSIOPATHOLOGIE

1) Les virus :

  • Les virus influenza appartiennent à la famille des Orthomyxoviridae, qui comporte en tout 5 genres. Seuls les virus Influenza infectent l’homme.3)

  • Ce sont des virus enveloppés à ARN monocaténaire de polarité négative et segmenté. Il en existe trois types infectant l'homme: influenza A, B et C. Influenza C est beaucoup moins important du point de vue de la pathologie humaine, tant par son importance que par sa fréquence.
  • Influenza A est prépondérant en médecine humaine. Il provoque les épidémies les plus importantes ainsi que certaines pandémies

((http://www.afd-ld.org/~fdp_viro/content.php?page=grippe))

2) La structure du virus :

  • Le génome viral est composé de 8 segments d’ARN de polarité négative (Influenza B en a également 8 mais Influenza C n’a que 7 segments). Chaque segment d'ARN est associé à des protéines et forme donc un complexe ribonucléoprotéique. Le génome viral est donc formé d'un ensemble de 8 ribonucléoprotéines (RNP) différentes. Ces ribonucléoprotéines sont en contact avec la protéine M1 (matrice), qui forme une couche protéique à l'interface des RNP et de l'enveloppe. L'enveloppe porte deux types différents de glycoprotéines : l'hémagglutinine (H ou HA), qui est responsable de l'attachement du virus au récepteur, et la neuraminidase (N ou NA), qui a une fonction enzymatique de sialidase (clive les acides sialiques). Les virus influenza A des oiseaux aquatiques possèdent la plus grande variété d’hémagglutinines (H1 à 16) et de neuraminidases (N1 à 9).
  • L'enveloppe comporte une troisième protéine virale non-glycosylée, appelée M2. Celle-ci s'associe en tétramères qui forment des canaux membranaires qui permettent le transport d’ions H+ à travers l'enveloppe virale. Chez le virus Influenza B, cette structure d’enveloppe est quelque peu différente, avec la protéine BM2 qui remplace la protéine M2, et une protéine d’enveloppe additionnelle, NB. Les canaux ioniques de ce virus sont donc partiellement différents et ne sont pas bloqués par les médicaments bloquant les canaux de Influenza A

3) Cycle viral :

  • Le virus s’attache à une cellule par son hémagglutinine. L'hémagglutinine est assemblée sous forme de trimère. Chaque monomère est constitué de deux parties, HA1 et HA2, maintenues entre elles par un pont disulfure. HA1 est une partie globulaire responsable de l'attachement au récepteur. C'est aussi la partie qui porte les principaux déterminants antigéniques. HA2 est une partie allongée, qui assure l'ancrage de l'hémagglutinine dans l'enveloppe virale, grâce à un segment transmembranaire. L'hémagglutinine reconnait l’acide sialique, lié en position α2-3 ou α2-6. Après attachement du virus au récepteur, le virus est internalisé dans un endosome. Cette internalisation permet la fusion des membranes, suivie de la libération des RNP dans le cytoplasme cellulaire.
  • Les ARN viraux sont ensuite transportés vers le noyau cellulaire ou le cycle de réplication se déroule (A cet égard, le virus de la grippe constitue une exception notoire, la majorité des virus à ARN ayant un cycle de réplication cytoplasmique). Dans le noyau, chaque segment de l'ARN viral (négatif) est, d’une part, transcrit en ARN messager (polarité positive) et, d’autre part, répliqué pour former de nouveaux segments génomiques viraux (ARN- > ARN+ > ARN-). Les ARNm produits à partir des segments 7 et 8 subissent un épissage différentiel ce qui permet la synthèse de 2 protéines différentes à partir d'un même segment (Ex. le segment 7 fournit deux protéines: la protéine M1 qui forme la matrice et la protéine M2 qui forme les canaux ioniques). C'est l'utilisation de l'épissage différentiel qui explique sans doute le fait que le cycle viral soit nucléaire.
  • Dans le cytoplasme les différentes protéines virales sont produites et ensuite assemblées. Les glycoprotéines d'enveloppe sont transportées vers la membrane. Les protéines NP se lient aux brins d’ARN de polarité négative pour former les RNP qui s’allient à la protéine M1 formant la matrice. Les virus sont libérés par bourgeonnement. A ce moment-là les particules virales sont liées entre elles et à la membrane cellulaire par des molécules d’acide sialique. La neuraminidase va permettre la libération des virus par hydrolyse de la liaison acide sialique – galactose.

4) Variabilité virale :

  • Il existe de nombreux type d'hémagglutinines (H1 à H16) et de neuraminidases (N 1 à N9) chez les influenza A aviaires. Chez l'homme on connaît 3 H et 2 N. Il existe deux types de variations génétiques (et donc antigéniques) du virus qui se traduisent respectivement par la “dérive ou glissement antigénique” qui est constant et l'autre plus rare et se produit tous les 10 à 30 ans appelé “saut ou cassure antigénique”. La cassure antigénique qui ne concerne que les virus du type A. Ces mécanismes permettent de comprendre les différents modes épidémiques du virus.
  • Le glissement antigénique qui concourt à la variabilité génétique des virus grippaux résulte de l’apparition de mutations ponctuelles. Celles-ci peuvent être bénéfiques pour le virus si elles affectent un site antigénique, car elles peuvent alors contribuer à l’échappement à l’immunité humorale antigrippale. Lorsqu’une mutation aboutit à la modification d’un site antigénique, on parle de glissement antigénique. Les mutations s’accumulent dans le temps et aboutissent à l’émergence progressive et continue de nouvelles lignées de virus de grippe A chez l’homme.
  • Les cassures antigéniques correspondent au changement complet d’une molécule de surface. La cassure antigénique stricto sensu, par remplacement de l’HA ou/et de la NA par une HA et/ou une NA d’un type moléculaire différent, n’existe que pour le type A, au sein duquel elle aboutit à de nouveaux sous-types. Par exemple, à l’occasion d’une co-infection d’un porc par un virus humain et un virus aviaire, il peut se former un virus hybride ou réassortant, empruntant les gènes “internes d’adaptation” à l’homme et les gènes HA et/ou NA de virus d’oiseau.
  • Ce virus cumule l’avantage de pouvoir se répliquer efficacement chez l’homme, et celui, de ne pas rencontrer de défenses spécifique contre lui car les HA et NA aviaires ne correspondent pas aux anticorps qui préexistent dans les populations humaines. C’est alors un virus nouveau chez l’homme qui est potentiellement capable de provoquer une pandémie.
  • Les souches émergentes apparaissent en premier dans les pays d’Extrême-Orient où il existe une importante promiscuité entre le réservoir humain et aviaire, permettant la préparation des souches vaccinales pour chaque campagne annuelle.4)

ASPECT CLINIQUE

Grippe saisonnière

Grippe pandémique beaucoup plus exceptionellement (Virus A)

DIAGNOSTIC

ANTIVIRAL

  • Les antiviraux actifs in vitro sur les virus A et B de la grippe ont une efficacité modérée parfois très contradictoire in vivo. Leur efficacité maximale se situe dans les premières 48 heures qui suivent le début des symptômes en réduisant la durée d’excrétion virale, diminuant la fréquence des hospitalisation et du recourt à un antibiotique. En aucun cas leur disponibilité doit se substituer à la vaccination dont l’efficacité à titre préventif est prouvée
  • L’amantadine et la rimantadine ont une activité sur le virus A de la grippe en bloquant la réplication virale au sein de la cellule dés les premières étapes. La survenue de résistances importantes de H1N1v 2009 et de H3N2 ont fait abandoner ces deux molécules et la rimantadine n’est plus commercialisée
  • Le traitement antiviral de la grippe A repose essentiellement sur les inhibiteurs de neuraminidase bloquant la pénétration du virus dans la cellule hôte, le zanamivir et l’oseltamivir
  • Le zanamivir se présente sous forme de produit à inhaler (2 fois par jour) avec un nébulisateur ou sous forme IV en autorisation temporaire d’utilisation :
  1. Par dose inhalée, l’absorption est de 4 à 17 %
  2. Le zanamivir est excrété par voie rénale sous forme inchangée, la demi-vie est de 2,5 à 5 heures et la posologie doit être adaptée à la fonction rénale
  3. Le principal effet secondaire est la survenue de bronchospasme et le contre-indique en cas d’asthme
  4. La formulation inhalée n’est pas adaptée à l’enfant de moins de 6 ans
  5. La forme IV n’a pas été pleinement évaluée et est réservée aux formes graves de la grippe, en réanimation
  • L’oseltamivir se présente sous forme de comprimés à 30 mg (sécables), 45 et 75 mg :
  1. La dose habituelle est de 75 mg deux fois par jour chez l’adulte et l’enfant de plus de 40 Kg.
  2. Pour les nourrissons de moins de 1 an, une suspension peut être préparée en suivant les indications de l’agence du médicament par la pharmacie (10 mg/ml).
  3. En ATU, il existe une forme injectable, sous forme de poudre, flacon de 100 mg à injecter en perfusion de 30 minutes deux fois par jour.
  4. L’absorption orale de l’oseltamivir est de l’ordre de 75 %.
  5. 90 % de la molécule est métabolisé au niveau du foie (cytochrome P450) et la forme active, l’oseltamivir phosphate est éliminé au niveau du rein. La demi-vie est en moyenne de 8 heures.
  6. Les doses doivent être adaptées à la fonction rénale.
  7. Les effets secondaires principaux sont digestifs, dermatologiques (éruption cutanée), réaction d’hypersensibilité (rares oedème de Quincke rapportés), neurologiques surtout chez l’enfant, confusion, délire, céphalées, vertiges. Des cas de suicide ont été rapportés chez l’adolescent.
  • Résistance virale : Les souches circulantes de A /H1N1v 2009 et A/H3N2 sont dans l’ensemble sensibles au zanamivir et à l’oseltamivir, bien que la transmission de souche résistante à l'oseltamivir ait été rapportée pour H1N1v2009 lors de la récente épidémie

PRÉVENTION

Elle repose essentiellement sur la vaccination antigrippale et sur les mesures d’hygiène visant à limiter la transmission des virus Influenza

+ Collective

Mesures d’hygiène :

  • Pour le patient : port du masque de protection respiratoire (masque chirurgical) et lavage des mains, dés qu’apparaissent les premiers signes cliniques d’infection respiratoire, surtout lorsqu’il se trouve en collectivité (salle d’attente médicale, urgences médicales, transport)
  • Pour les soignants : le port du masque et le lavage des mains avec les produits alcooliques devrait être la règle en cas d’exposition des aérosols émis par un patient présentant une infections respiratoire transmissible

+ Individuelle

La vaccination :

  • Son niveau de protection chez l’adulte est de 75 à 90 % grâce aux modifications apportées chaque année dans sa composition et adaptées aux souches virales circulantes.
  • Son efficacité est moindre chez les personnes âgées et l’immunodéprimé.
  • Cependant les campagnes vaccinales annuelles antigrippe, ciblant notamment les personnes âgées et à risque de forme grave se sont accompagnées de la diminution de la mortalité liée à la grippe, des complications et des hospitalisations.
  • La vaccination est annuelle du fait de la disparition rapide des anticorps induits par celle-ci (6 à 9 mois chez la personne âgée de plus de 65 ans). Elle est réalisée en automne (délai de protection 15 jours après la vaccination).
  • Les vaccins commercialisés en France sont bien tolérés et ne contiennent pas actuellement d‘adjuvant. Le vaccin vivant atténué par aérosolisation, lorsqu’il est disponible confère une immunité de meilleure qualité que le vaccin grippe inactivé. Les vaccins produits à partir de culture cellulaire sont aussi efficaces que ceux produits à partir d’œufs embryonnés et permettent de s’affranchir d’une éventuelle allergie à l’œuf.

Indications de la vaccination :

  • La vaccination contre la grippe est indiquée chez toute personne vivant au contact des autres et vise à protéger toutes les personnes à risque de forme grave de la grippe
  • Elle est gratuite ou remboursée pour les personnes âgées de plus de 65 ans, pour les patients atteints de pathologie chronique pris en charge dans le cadre de l’ALD (maladie pulmonaire chronique, mucoviscidose, cardiopathies, diabète insulino-dépendant, immunodépression, drépanocytose, néphropathies chroniques graves, maladies hépatiques chronique avec ou sans cirrhose).
  • Elle est recommandée chez la femme enceinte et les obèses (BMI > 40Kg/m2), dans l’entourage familial des nourrissons de moins de 6 mois et à risque de grippe grave (prématuré, atteinte pulmonaire congénitale, cardiopathie, atteinte neurologique ..).

Au niveau des professionnels, la vaccination est indiquée :

  • pour les professionnels de santé et ceux qui sont en contact régulier et prolongé avec des personnes à risque de développer une forme grave de la grippe
  • pour les personnels naviguant des bateaux de croisière et des avions
  • pour le personnel de l’industrie des voyages accompagnant les groupes de voyageurs (guides)
  • En cas de grippe H5N1, ou H7N9, c'est l'Agence régionale de Santé qui est chargées de la mise en œuvre des mesures de contrôle autour des cas. Elles disposent pour cela de l’expertise du HCSP, de l’InVS au travers des Cires qui relayent au niveau régional les missions de l’InVS.5)

RESUME

REFERENCES


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