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MALADIE DE CREUTZFELDT-JAKOB

INTRODUCTION/GÉNÉRALITÉ

  • L’hypothèse retenue actuellement est celle du prion, c'est-à-dire une protéine dont la structure serait modifiée et qui deviendrait infectieuse.
  • En dehors du Kuru décrit dans les années 50 en Papouasie Nouvelle-Guinée (voir plus loin), on connaît aujourd’hui trois maladies à prions humaines : la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), l’insomnie fatale familiale (IFF) et le syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS).
  • Les maladies à prions sont caractérisées par une dégénérescence du système nerveux central et la formation d’agrégats d’une protéine spécifique. On les appelle aussi encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST). Elles sont dues à l’accumulation dans le cerveau d’une protéine normale mais mal conformée, la protéine prion. Ces maladies sont caractérisées par une évolution rapide et fatale, ainsi que par l’absence de traitement.1)
  • Ces encéphalopathies se développent chez l’adulte. Elles se caractérisent par une démence à laquelle s’ajoutent des signes neurologiques : troubles de la coordination des mouvements, troubles visuels, crises d’épilepsie, myoclonies (secousses musculaires brèves)…

HISTORIQUE

  • Les premiers cas ont été décrits par Creutzfeldt, en 1920 et Jakob, en 1921.2)
  • C’est en cherchant à isoler l’agent infectieux responsable de la tremblante du mouton que l’américain Stantey Prusiner a pour la première fois identifié la protéine prion. Dans les années 1970, les similitudes entre cette maladie du mouton et des maladies humaines n’échappent pas aux scientifiques. En étudiant la première, ils espèrent mieux comprendre les secondes. Mais ils ne s’expliquent pas comment la maladie peut être transmise d’un animal à l’autre, même après avoir soumis l’inoculum à des traitements capables de détruire un virus ou une bactérie (comme les rayonnements ionisants). Stantey Prusiner proposera l’hypothèse et le terme de “prion” en 1982, dans la revue Science, apportant de nombreux arguments en faveur de cette hypothèse dont l’originalité a longtemps suscité la controverse. Il sera récompensé pour ses travaux par le prix Nobel de médecine en 1997.3)

PHYSIOPATHOLOGIE

A) Le prion, une protéine aux capacités exceptionnelles

La protéine prion (PrPc) est une protéine physiologique qu’on retrouve de façon très conservée chez de nombreuses espèces. Son rôle est mal connu, mais la protéine est présente dans la plupart des compartiments de l’organisme et pourrait assurer de multiples fonctions cellulaires. Dans les neurones du cerveau, la protéine prion peut devenir pathogène en changeant sa conformation tridimensionnelle : elle se replie sur elle-même de façon très serrée, ce qui la rend hydrophobe, peu soluble et résistante à la dégradation. On l’appelle alors protéine prion “scrapie” (PrPsc).

Les PrPsc s’agrègent entre elles et forment des dépôts qui se multiplient à l’intérieur et à l’extérieur des cellules du cerveau, perturbant leur fonctionnement et leurs mécanismes de survie. Dans cette forme anormale, la protéine prion est en outre capable de transmettre son anomalie conformationnelle : au contact d’une PrPsc, une protéine prion normale adopte à son tour une conformation anormale. Cet effet domino favorise la propagation de l’anomalie de proche en proche, d’abord au sein d’un neurone, puis d’un neurone à l’autre.

Les prions sont à ce jour les seuls agents infectieux dénués d’acides nucléiques, contrairement aux agents transmissibles conventionnels que sont les virus, les bactéries et les parasites. La grande diversité des maladies à prions pourrait s’expliquer, au moins en partie, par l’existence de différentes souches de prions dont les propriétés seraient dictées par les modifications conformationnelles de la protéine.

B) Transmission

  • Il n’a jamais été montré que les personnes en contact avec les patients, comme les proches ou le personnel médical, ont plus de risque d’attraper la maladie que le reste de la population.
  • Ce ne sont pas des maladies « contagieuses » au sens habituel du terme mais des maladies transmissibles par inoculation (par voie intracérébrale, par injection sous cutanée, intraveineuse ou intrapéritonéale, ou par voie orale) de tissus contaminés notamment de cerveau et de moelle épinière.4)

ÉPIDÉMIOLOGIE/PRÉVENTION

  • Les maladies à prions sont des maladies rares : 100 à 150 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année en France soit 1,5 cas par million d’habitants.
  • Touche autant d’hommes que de femmes.5)

FACTEURS DE RISQUES

EXAMEN CLINIQUE

La maladie de Creutzfeldt-Jakob débute souvent par des troubles non spécifiques, de type insomnie ou anxiété. Ensuite, des troubles de la mémoire, de l’orientation ou du langage s’installent. A ce syndrome démentiel sont progressivement associés des myoclonies (spasmes musculaires), des troubles de l’équilibre ou de la vue, des tremblements, des épilepsies.

EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

Ce sont d’abord le profil clinique et l’évolution des symptômes qui permettent d’évoquer un diagnostic d’ESST. Des examens complémentaires permettent de l’étayer :

  • Un électroencéphalogramme (EEG) permet de repérer des perturbations relativement spécifiques de l’activité cérébrale.
  • L’IRM met en évidence des anomalies particulières au niveau de certaines régions du cerveau (noyaux gris centraux cortex) pour lesquelles les diagnostics différentiels sont peu nombreux.
  • La ponction lombaire permet de vérifier l’absence d’inflammation dans le liquide céphalorachidien (LCR) et de détecter la protéine 14-3-3, une protéine libérée par les neurones au moment de leur mort. Cependant, ce marqueur n’est pas spécifique des maladies à prions et peut être détecté dans le liquide céphalorachidien au cours de nombreuses maladies du système nerveux central (maladies neurodégénératives dans leurs formes rapidement progressives, accidents vasculaires cérébraux, encéphalites…).

Si l’ensemble de ces éléments cliniques et paracliniques peut permettre de poser un diagnostic d’ESST, il ne s’agit que d’un diagnostic de probabilité : en effet, seul l’examen du tissu cérébral, réalisé le plus souvent post-mortem, permet d’affirmer le diagnostic en montrant des lésions neuropathologiques caractéristiques et l’accumulation spécifique de PrPsc. On constate alors classiquement un aspect en éponge du tissu cérébral (spongiose) liée à une vacuolisation des neurones (formation de “trous”), une perte neuronale, une gliose (prolifération de certaines cellules de soutien) et des dépôts de PrPsc, parfois sous la forme de plaques amyloïdes.6) .

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIELS

  • L’insomnie fatale familiale est une encéphalopathie d’origine exclusivement génétique. Elle est liée à une mutation (D178N) qui augmente la probabilité de changement de conformation de la protéine prion humaine. L’IFF débute généralement vers 50 ans et se caractérise par des troubles du sommeil paradoxal qui évoluent vers une insomnie rebelle associée à des troubles neurovégétatifs. Progressivement, des troubles des mouvements et la démence apparaissent. L’issue de la maladie est fatale après 6 à 30 mois d’évolution.
  • Le syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker est également provoqué par une mutation spécifique du gène codant pour la protéine prion. De nombreuses mutations, différentes de celles impliquées dans la MCJ ou l’IFF, ont été identifiées (P102L, A117V, E211Q, Ins144, Ins192…). La maladie débute souvent vers 40 ans, avec des troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements. Elle évolue ensuite sur plusieurs années vers la démence, avec une aggravation des troubles neurologiques.7)

ÉTIOLOGIE

Il existe plusieurs formes de MCJ :

  • Une forme sporadique (80 % des cas de MCJ) touchant généralement des personnes de plus de 60 ans. La cause de cette forme de MCJ est encore inconnue. Cette forme a été identifiée en 1920 et n’a aucun lien avec l’encéphalopathie spongiforme bovine ou « maladie de la vache folle » qui n’est apparue qu’en 1985 en Grande-Bretagne.
  • Des formes familiales (10 % des cas de MCJ) liées à une anomalie génétique. Une personne porteuse de l’anomalie génétique a un risque sur deux de transmettre la maladie. Le risque de développer la maladie pour une personne porteuse de l’anomalie génétique n’est pas connue actuellement.
  • Des formes iatrogènes, c'est-à-dire transmises accidentellement par un acte médical : essentiellement les traitements par hormone de croissance d’origine humaine utilisée jusqu’en 1988 et les greffes de dure mère d’origine humaine, interdites en France depuis 1994.
  • Une forme appelée variante de la MCJ (v MCJ) touchant des adultes jeunes, liée très probablement à une contamination d’origine alimentaire à partir de produits bovins à risque (essentiellement la cervelle et la moelle épinière).8)

COMPLICATIONS

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

Accueil et prise en charge au quotidien d’un patient suspect ou atteint de maladie de Creutzfeldt-Jacob (MCJ) ou d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST)

Aujourd’hui, il n’existe pas de traitement spécifique des maladies à prions. Les seuls médicaments qui peuvent être prescrits sont ceux qui peuvent soulager ou limiter les différents symptômes de la maladie. Une aide à la prise en charge médico-sociale et psychologique est proposée aux malades et à leur famille par la Cellule nationale d’aide à la prise en charge des MCJ.

ÉVOLUTION/PRONOSTIC

SURVEILLANCE

CAS PARTICULIERS

THÉRAPIES FUTURES


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