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MUCOVISCIDOSE

INTRODUCTION/GÉNÉRALITÉ

  • La mucoviscidose (ou fibrose kystique du pancréas) est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive : seuls les sujets ayant hérité de deux mutations (l’une provenant du père, l’autre de la mère) sont atteints.1) Elle est fréquente dans les populations européennes et chez nos descendants aux États-Unis, au Canada et en Australie.2)
  • Le gène responsable de la maladie est situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31) et code pour la protéine CFTR intervenant dans le transport des ions chlorures au niveau de la membrane cellulaire. Plus de 2000 mutations ont été identifiées à ce jour, parmi lesquelles la plus fréquente (rencontrée chez environ 80% des malades en France) est la mutation F508del.
  • Après avoir été pendant de nombreuses années considérée comme la plus grave des maladies génétiques de l’enfant, la mucoviscidose est progressivement devenue une maladie de l’adulte.3)4)5)
  • Cette bronchopathie chronique obstructive évolue inéluctablement vers une insuffisance respiratoire terminale en quelques décennies. À côté de l’atteinte pulmonaire, le tableau clinique est marqué par une insuffisance pancréatique exocrine présente chez 85 % des patients et, chez les hommes, par une stérilité par absence de canaux déférents.6)

HISTORIQUE

  • La mucoviscidose ou fibrose kystique du pancréas de nos collègues canadiens a été décrite pour la première fois en 1936 par Guido Fanconi7) en Europe et en 1938 par Dorothy Andersen aux États-Unis.8).

PHYSIOPATHOLOGIE

  • Le gène CFTR code une protéine transmembranaire de la famille des protéines ABC, présente surtout au niveau des épithéliums respiratoires et digestifs et régulée par l’ATP.9)10)
  • Le gène CFTR est d’assez grande taille, constitué de 27 exons, codant une protéine transmembranaire qui participe aux transports des électrolytes, en particulier des ions chlorures et bicarbonates au travers des membranes épithéliales.11)
  • La mutation la plus fréquente du gène, initialement appelée la mutation F508del, est aujourd’hui dénommée, selon la nomenclature internationale de la Human Genome Variation Society 12), c.1521-1523delCTT ou p.Phe508del. Il s’agit d’une délétion de trois bases respectant le cadre de lecture qui conduit à la perte de la phénylalanine en position 508 de la protéine. Cette mutation est très fréquente dans les populations européennes. Elle est présente chez 70 % des malades13) sous forme hétérozygote (une seule copie), et chez 50 % d’entre eux sous forme homozygote (deux copies).
  • À côté de cela, seul un petit nombre de mutations dépasse le seuil de 1 % : p.Gly542* (G542X), p.Gly551Asp (G551D), p.Trp1282* (W1282X) et p.Asn1303Lys (N1303K). L’immense majorité des 2000 mutations identifiées depuis 30 ans par le Consortium international des mutations du gène représente des événements rares ou privés. Parmi ceux-ci, un certain nombre sont des variations neutres encore appelées polymorphismes.
  • En première intention, une recherche des 30 ou 50 mutations les plus fréquentes du gène dans la population considérée permet d’identifier 85 % des anomalies du gène. Si l’une des deux mutations n’est pas identifiée, une analyse complète du gène par un séquençage dit « de nouvelle génération » (NGS) permet d’identifier 99 % des mutations du gène CFTR et de mettre en évidence éventuellement une mutation nouvelle. Il faut toutefois noter qu’il est difficile de conclure sur le caractère pathogène de certains variants rares. Dans ce cas, les tests fonctionnels d’étude de la protéine CFTR prennent toute leur importance.

ÉPIDÉMIOLOGIE

  • Les registres nationaux de mucoviscidose sont des outils précieux pour connaître et suivre l’évolution des caractéristiques démographiques et cliniques de la population atteinte de mucoviscidose.14)
  • En France, 6900 patients sont atteints de mucoviscidose et plus de 50 % d’entre eux ont plus de 18 ans.15)
  • Incidence : Elle est évaluée à 1/5000 naissances en France16) et il y a deux millions de porteurs asymptomatiques, ce qui correspond à un sujet porteur sain sur 35 dans notre population. C’est la mise en place des programmes de dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose à travers le monde qui a permis de mieux appréhender l’incidence de cette maladie. L’incidence de la mucoviscidose varie toutefois selon les régions franc¸aises et oscille entre 1/3000 en Bretagne et 1/7000 en Île-de-France. Elle est ainsi beaucoup plus rare dans les populations d’origine africaine (1/17 000) ou asiatique (1/32 000).17) La baisse observée dans l’incidence résulte de la combinaison de nombreux facteurs. Elle découle de changements démographiques (comme des brassages de populations plus importants, une consanguinité plus faible, la diminution du nombre d’enfants par famille, etc.), mais également de l’introduction de politiques de santé publique qui ont permis de faire de la prévention dans les familles (comme le diagnostic prénatal, la détection de signes d’appel échographiques évocateurs de mucoviscidose durant la grossesse, le dépistage des porteurs sains dans les familles…)18)19)
  • Un autre changement majeur qu’a connu la population atteinte de mucoviscidose est l’amélioration très significative de son espérance de vie : Une étude menée récemment par le Registre européen de mucoviscidose impliquant 16 pays a prédit que le nombre de patients adultes vivant avec la mucoviscidose en Europe devrait encore augmenter (de 75 % entre 2010 et 2025)20) Considérée initialement comme une maladie exclusivement pédiatrique, la mucoviscidose est donc progressivement devenue une maladie de l’adulte, avec de nouvelles pathologies associées à prendre en charge. De nos jours, les données des registres montrent que la médiane de survie prédite (âge jusqu’auquel 50 % des patients naissant actuellement devrait survivre si les conditions de mortalité restent similaires) est estimée à 46,2 ans aux États-Unis21) et à 52,3 ans au Canada.22) Les progrès constatés dans la survie des patients sont liés à de nombreux facteurs : l’organisation des filières de soin avec une prise en charge des patients par des équipes pluridisciplinaires dans des centres spécialisés, un meilleur contrôle de l’infection bronchique avec le développement de thérapies anti-infectieuses, la supplémentation nutritionnelle avec des extraits pancréatiques, le diagnostic plus précoce via le dépistage néonatal, la lutte contre Pseudomonas aeruginosa, la transplantation pulmonaire…23)

FACTEURS DE RISQUES

EXAMEN CLINIQUE

  • La maladie se caractérise par une augmentation de la viscosité des sécrétions corporelles. La mucoviscidose atteint donc tous les organes, et plus particulièrement les voies respiratoires et digestives.24)
  • La mucoviscidose est généralement impossible à diagnostiquer en routine dans la petite enfance et c’est ce qui a motivé la mise en place du dépistage néonatal qui permet de diminuer les retards au diagnostic.

A) Troubles respiratoires

  • La maladie pulmonaire se met en place chez tous les patients et en général détermine le degré de morbidité et de longévité des patients.
  • La déshydratation du fluide qui tapisse les voies respiratoires, dont la composition et le pH changent, entraîne la formation de sécrétions visqueuses et une susceptibilité accrue aux infections.
  • Le diagnostic de mucoviscidose doit être évoqué devant tout patient présentant une infection respiratoire chronique, des bronchites à répétition, une bronchiectasie, une pneumonie, un asthme réfractaire.

L’atteinte des voies aériennes supérieures :

  • Des sinusites à répétition peuvent ne pas entraîner de symptôme ou, au contraire, se traduire par des maux de tête persistants.
  • Des polypes nasaux peuvent survenir et donner une sensation de nez bouché, des saignements du nez et des symptômes de sinusite (maux de tête essentiellement).

L’atteinte des voies aériennes inférieures :

  • Vers 2 mois de vie pour de nombreux nourrissons, des symptômes respiratoires, en particulier une toux chronique et épuisante, peuvent être les premiers signes d’entrée dans la maladie.La respiration peut être sifflante du fait de l’obstruction des petites bronches. Même si les poumons sont normaux à la naissance, l’infection et l’inflammation apparaissent dans l’enfance.
  • L’épais mucus qui encombre les bronches entraîne en premier lieu l’installation d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) qui épuise progressivement les capacités respiratoires du patient, entraînant à terme une insuffisance respiratoire. D’autres complications peuvent se développer avec le temps, comme des atélectasies (affaissement des alvéoles pulmonaires sur elles-mêmes) ou un pneumothorax 25)
  • Le mucus présent dans les bronches fait également le lit d’infections mycosiques champignons (Aspergillus fumigatus) ou bactériennes fréquentes et spécifiques par Staphylococcus aureus (staphylocoque doré), Haemophilus influenzae ou encore Pseudomonas aeruginosa.26)
  • L’hémoptysie est une complication fréquente qui apparaît le plus souvent chez les patients plus âgés.

B) Troubles digestifs

Chez le nouveau-né :

  • Il peut y avoir un retard dans l’expulsion des premières selles (méconium) ou un arrêt du transit intestinal dû à l’obstruction par un méconium plus épais que la normale (iléus méconial). Entre 10 et 15 % des enfants atteints présentent un iléus méconial mais seule une faible proportion d’entre eux est détectée en situation prénatale devant la découverte d’un intestin hyperéchogène.
  • La reprise de poids après la naissance se fait plus lentement que la normale : en deux voire trois semaines au lieu de 8 à 10 jours.27)

Chez le jeune enfant :

  • Des enfants atteints de mucoviscidose peuvent présenter un ictère témoignant d’une stase biliaire.
  • La courbe de poids est inférieure à la normale, malgré parfois un appétit vorace.
  • Les selles sont pâteuses, fétides et abondantes, parfois franchement grasses voire huileuses (stéatorrhée ou diarrhée graisseuse) et s’accompagnent de douleurs abdominales.
  • Les troubles digestifs peuvent aboutir à une malnutrition avec déficits multiples, notamment des vitamines qui ont besoin des graisses pour pouvoir être absorbées (A, D, E et K). Cette malnutrition peut compromettre le développement de l’enfant.
  • Parfois il existe une constipation et non une diarrhée. Elle est due à l’épaississement des sécrétions intestinales et est aggravée par un manque d’hydratation, surtout par forte chaleur.

Chez l’adolescent et chez l’adulte :

  • Près de 85 % des patients touchés par la mucoviscidose ont une insuffisance pancréatique exocrine (l’épaississement des sécrétions et l’obstruction des petits canaux où s’écoulent les enzymes pancréatiques ainsi que des bicarbonates mènent à une détérioration progressive de la fonction pancréatique), ce qui entraîne une malabsorption des graisses et des protéines s’accompagnant d’une stéatorrhée, d’une hypoalbuminurie et d’un retard de croissance. Seules les porteurs d’une ou deux mutations peu sévères peuvent espérer conserver la fonctionnalité de l’organe jusqu’à l’âge adulte, voire indéfiniment.
  • Les altérations du pancréas (fibrose kystique) peuvent aboutir aussi à une insuffisance de la sécrétion d’insuline (hormone fabriquée par le pancréas et qui maintient l’équilibre du sucre dans le sang) avec l’apparition d’un diabète qui nécessite l’administration d’insuline. Le diabète peut rester silencieux, sans symptôme pendant sa phase initiale, ou se manifester par une soif intense, une perte de poids et une fatigue, ou encore par une augmentation des épisodes infectieux. Rare dans l’enfance, la fréquence du diabète augmente avec l’âge.28)
  • Le mucus présent au sein du tractus intestinal favorise par ailleurs les stases (arrêt du transit), les alternances diarrhées/constipation, la malabsorption des nutriments et des vitamines.
  • Le tableau peut être compliqué d’une atteinte hépatique dans 15 à 20% des cas. L’évolution se fait fréquemment vers la cirrhose biliaire primitive (car la bile épaissie bouche les canaux par lesquelles elle circule) avec hypertension portale, hypersplénisme et des varices œsophagiennes.

C) Troubles de la fertilité

  • Les hommes atteints de la maladie sont généralement stériles (stérilité de type obstructive). La fonction sexuelle (désir sexuel, érection) est normale. Les testicules produisent des spermatozoïdes normaux, mais les canaux déférents qui permettent d’évacuer les spermatozoïdes des testicules sont en effet obstrués in utero par un bouchon muqueux, provoquant leur involution.. Le diagnostic est fait par un examen clinique et l’analyse du spermograme.29)
  • La stérilité est rare chez la femme, mais une infertilité peut survenir. Elle est due à l’épaississement de la glaire cervicale qui rend difficile la montée des spermatozoïdes vers l’utérus. La mucoviscidose ne pose pas de problème particulier à la grossesse, et la grossesse n’aggrave pas la mucoviscidose si l’état respiratoire et nutritionnel de la femme sont bons avant la grossesse. En revanche, s’ils sont mauvais, la grossesse peut représenter un risque pour la femme. Il est donc préférable de parler avec le médecin spécialiste et de faire le point avant d’envisager une grossesse.30)

D) Autres anomalies

  • Une sueur particulièrement salée.31)
  • Des douleurs articulaires peuvent aussi apparaître, par inflammation des articulations (arthrites).

DIAGNOSTICS

Aujourd’hui, le dépistage néonatal a été largement mis en place en Europe, en Amérique et en Australie. Les critères de diagnostic de la mucoviscidose ont été revisités en 2008 et sont présentés dans le Tableau ci-dessous.32)

A) Dépistage néonatal de la mucoviscidose

  • Dans l’immense majorité des cas, la maladie est diagnostiquée dès la naissance de l’enfant, grâce à la démarche de dépistage systématique implantée dans toutes les maternités de France depuis 2002. Seuls quelques rares cas de mucoviscidose modérée ne seront identifiés qu’à un âge plus avancé, voire adulte.

Le dépistage systématique se déroule en deux temps :

  • Le premier consiste à doser la trypsine immunoréactive (TIR) dans le sang des nouveau-nés au troisième jour de vie, à partir de quelques gouttes de sang prélevées par une piqûre au talon (test de Guthrie). Cette molécule est une enzyme pancréatique dont le passage dans le sang est favorisé par l’obstruction in utero des canaux pancréatiques par du mucus. Un taux élevé est associé à un risque élevé de mucoviscidose.
  • Dans le second temps, Si le taux de TIR est élevé, une analyse génétique (recherche des mutations du gène CFTR) est réalisée, à partir du même échantillon sanguin. Si le test génétique est positif, le diagnostic de mucoviscidose peut être posé. Un test biologique complémentaire est systématiquement réalisé. Ce test dit “de la sueur” permet de doser les ions chlorures après avoir favorisé la sudation du patient. Ce taux est anormalement élevé chez les malades atteints de mucoviscidose.33)
  • En l'absence de mutation génétique (ou en cas de refus de l'analyse génétique par les parents) et si le dosage de la trypsine est élevé au troisième jour, un dosage de l'enzyme est répété trois semaines plus tard. Si le taux reste élevé, un test à la sueur est réalisé.34)

Critères diagnostiques de la mucoviscidose d’après 35).

B) Test de la sueur

  • Le test de la sueur reste un marqueur biologique clé du diagnostic de mucoviscidose. Le test nécessite un recueil de sueur après une stimulation à la pilocarpine. Le test doit être réalisé méticuleusement par des équipes spécialisées si l’on veut éviter les faux positifs et les faux négatifs.
  • La très grande majorité des patients a un test qui se situe entre 60 et 100 mEq/l mais quelques patients présentent un test dont les valeurs sont entre 30 et 59 mEq/l.

C) Dosage de l'élastase fécale

  • L’insuffisance pancréatique externe peut être mesurée par le dosage de l’élastase fécale et une valeur inférieure à 100 mg/g de selles témoigne d’une insuffisance pancréatique externe.

D) Mesure de la différence de potentiel transépithélial nasal

  • La mesure de la différence de potentiel transépithélial nasal peut aider à mettre en évidence une fonction de CFTR anormale et peut aider à poser un diagnostic de mucoviscidose lorsque la clinique n’est pas franchement parlante, lorsque le test de la sueur a une valeur intermédiaire ou bien encore lorsque les données génétiques sont incomplètes.

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS

ÉTIOLOGIE

COMPLICATIONS

I) Complications respiratoires

A) Exacerbations pulmonaires36)

Faute de consensus pour la définition et de confusion dans la littérature entre exacerbations et aggravations, les exacerbations correspondent à un ensemble de critères qui ont été proposés lors de la mise en place de protocole d’essais thérapeutiques.

1) Critères diagnostiques :

a) cliniques :

  • Sur le plan respiratoire : une majoration de la toux, modification des expectorations en volume et modification de leur couleur, apparition ou majoration d’une dyspnée, tachypnée, baisse de la tolérance à l’effort, modification de l’auscultation pulmonaire, hémoptysie
  • Sur le plan général : une asthénie, une perte d’appétit, ou perte pondérale.

b) examens complémentaires :

  • une désaturation inférieure à 90 % ou perte de 5 % de la SpO2 par rapport aux valeurs antérieures
  • une perte de plus de 10% du VEMS
  • une majoration des anomalies de l’imagerie thoracique.

2) Les étiologies sont multifactorielles :

  • Infections bronchiques : bactériennes dominées par la chronicité à Pseudomonas aeruginosa ou une primo-colonisation à Burkholderia cepacia, virales
  • Aspergillose broncho-pulmonaire allergique
  • Complications à type d’hémoptysie et de pneumothorax
  • Hypertension artérielle pulmonaire
  • Diabète insulino-dépendant
  • Environnement respiratoire délétère : tabagisme passif ou actif, pollution extérieure
  • Non observance au traitement
  • Mauvais état nutritionnel
  • L’âge surtout à l’adolescence

3) Outils d’évaluation :

  • Les mesures anthropométriques et l’examen clinique
  • La SpO2
  • L’examen cytobactériologique des crachats
  • L’exploration fonctionnelle respiratoire (EFR): les paramètres reconnus sont le VEMS et
  • récemment l’index de clairance pulmonaire
  • Imagerie : la radio de thorax de face peut être suffisante mais parfois complétée par un scanner thoracique plus précis au niveau de l’évaluation broncho-pulmonaire. Il peut être couplé à une évaluation de la perfusion dont l’aspect en mosaïque par hypo-perfusion par vasoconstriction pulmonaire secondaire à l’hypoxie est un témoin évolutif pronostique important
  • Les paramètres sanguins inflammatoires ont peu d’intérêt
  • Le lavage broncho-alvéolaire n’est pas un examen de routine.

4) Conséquences :

  • Une dégradation de la fonction respiratoire : 1 patient sur 4 ne récupère pas son EFR de base. Le retentissement fonctionnel apparaît après une seule exacerbation chez l’enfant contre 3 par an chez l’adulte
  • Une escalade thérapeutique
  • Une altération de la qualité de vie
  • Une diminution de la survie : plus de 2 exacerbations par an majore le risque de décès ou de greffe dans les 3 années qui suivent une exacerbation chez l’adulte
  • Une majoration du coût des soins.

5) Nécessité d’une reconnaissance précoce d’une exacerbation :

  • Par le patient et sa famille d’où l’importance d’un apprentissage et de l’éducation thérapeutique
  • Par des équipes soignantes de proximité dont le médecin et le kinésithérapeute, d’où la nécessité d’une collaboration
  • Par les médecins et l’équipe soignante du CRCM.

6) Prise en charge multifactorielle :

  • Le traitement implique en priorité l’utilisation d'une antibiothérapie probabiliste adaptée aux précédentes données microbiologiques, par voie orale, inhalée ou parentérale en fonction de la symptomatologie suivie d’une adaptation en fonction des résultats microbiologiques des sécrétions respiratoires et de l’antibiogramme.
  • Il convient d’optimiser la kinésithérapie respiratoire, les traitements fluidifiants, les broncho-relaxateurs.
  • Une corticothérapie orale de courte durée peut être proposée.
  • Les apports caloriques doivent être réévalués et ajustés.
  • L’évaluation de la tolérance glucidique ou de l’équilibre glycémique est parfois nécessaire. Un accompagnement, une information et un soutien psychologique sont souhaitables.
  • Les modalités de prise en charge en hospitalisation conventionnelle ou à domicile doivent être discutées en fonction du degré de sévérité de l’exacerbation, de la situation socio-familiale, du niveau d’épuisement et d’angoisse.
  • Les complications sont à surveiller.
  • Chaque exacerbation est l’occasion de réévaluer/stimuler l’observance thérapeutique, revoir la compréhension des mécanismes physiopathologiques, améliorer l’hygiène respiratoire domestique, les mesures préventives, le statut nutritionnel avec une réévaluation de l’éducation thérapeutique.

B) Hémoptysie

  • Si la survenue de crachats hémoptoïques est fréquente, les hémoptysies massives sont plus rares avec une incidence annuelle sur l’ensemble des patients de 0.8 à 4%.
  • L’incidence des hemotpysies relevée dans le Registre français de la mucoviscidose est proche de 5% en 2015
  • Elles sont plus fréquentes chez l’adulte avec une maladie avancée, et sont une cause de mortalité.
  • L’hémoptysie peut être associée à une exacerbation, justifie une consultation urgente au CRCM.
  • Après l’évaluation, la PEC comprend au cas par cas : hospitalisation pour surveillance, mise en place d’une antibiothérapie, maintien d’une kinésithérapie adaptée aux symptômes et discussion d’une artériographie bronchique et d’une éventuelle embolisation.
  • Une endoscopie bronchique n’est pas indiquée en 1ère intention.
  • L’utilisation de betabloquant peut être proposée en cas d’échec des traitements conventionnels.

C) Pneumothorax

  • Le pneumothorax est une complication relativement rare avec une incidence annuelle sur l’ensemble des patients de 0.64 à 3.4% (0.9% dans le Registre français de la mucoviscidose en 2015). Il est plus fréquent chez l’adulte avec une maladie avancée, et est un facteur de morbi-mortalité important.
  • Il nécessite une consultation au CRCM et le plus souvent une hospitalisation pour surveillance, mise en place d’un traitement antibiotique, maintien d’un drainage bronchique « expert » selon l’importance du décollement pleural. Selon le terrain, l’importance, la tolérance et l’évolution, il justifiera un drainage simple voire une symphyse médicale ou chirurgicale vidéo-assistée ou par thoracotomie.

D) Insuffisance respiratoire chronique

  • Son dépistage et diagnostic reposent sur un enregistrement de 8 heures de la SpO2% et si possible de PtCO2 nocturne, ou d’une hypoxémie/hypercapnie lors d’une évaluation médicale.
  • La recherche d’une hypertension artérielle pulmonaire (échographie cardiaque) est systématique.
  • Une oxygénothérapie transitoire et/ou une oxygénothérapie de déambulation (si désaturation d’effort avec SpO2% < 85 %) peuvent être indiquées, en particulier au cours d’une exacerbation.
  • La ventilation non invasive est indiquée en cas d’hypercapnie et/ou d’aggravation respiratoire.
  • Des aides instrumentales au drainage bronchique (de type flutter, acapella,…) peuvent être justifiées en cas d’encombrement distal, de fatigabilité musculaire, de distension thoracique majeure.
  • L’indication de la transplantation pulmonaire est discutée en cas d’insuffisance respiratoire sévère. Elle nécessite un bilan et une prise en charge spécifiques.

L’oxygénothérapie de longue durée est indiquée chez l’enfant selon les recommandations et chez l’adulte si :

  • PaO2 ≤ 55 mm/Hg ou SpO2% ≤ 90 % sous air ambiant ;
  • ou désaturation artérielle nocturne (SpO2% ≤ 90 % plus de 10 % de la durée de l’enregistrement) ;
  • ou hypoxémie de repos (PaO2 < 60 mmHg ) avec HTAP.

E) Insuffisance respiratoire aiguë

  • Elle peut être la conséquence d’une exacerbation, d’une hémoptysie, d’un pneumothorax, surtout en cas d’insuffisance ventilatoire sévère voire d’insuffisance respiratoire chronique sous-jacente.
  • Elle justifie un transfert médicalisé pour une hospitalisation urgente en secteur spécialisé (unité de soins intensifs ou en réanimation médicale) et en lien avec le CRCM.

II) Complications digestives

A) Douleurs abdominales

Ces complications sont multiples et le diagnostic étiologique repose sur l’interrogatoire, un faisceau d’arguments cliniques et des examens complémentaires orientés : bilan biologique (sang, selles), radiographie abdomen sans préparation de face debout, échographie abdominale ou scanner ou entéro-IRM, endoscopie.

  • Reflux gastro-oesophagien (RGO) : le soignant doit rechercher les signes évocateurs de RGO. La prise en charge d’un RGO acide repose sur des mesures hygiéno-diététiques et des inhibiteurs de la pompe à protons. En cas de RGO résistant ou sévère, des explorations complémentaires peuvent être requises (pH-métrie ± couplée à impédancemétrie, transit oesogastroduodénal, endoscopie digestive). Un avis spécialisé est recommandé. La chirurgie anti-reflux peut être un recours
  • Constipation : Elle est fréquente, sous-estimée par le patient et doit être systématiquement recherchée. Son traitement exige une meilleure hydratation et éventuellement des laxatifs osmotiques au long cours
  • Syndrome d’obstruction intestinale distale (SOID) : Il est spécifique de la mucoviscidose. Il s’agit d’un syndrome douloureux abdominal aigu localisé dans la fosse iliaque droite. Il est essentiel de ne retenir ce diagnostic qu’après avoir éliminé une cause chirurgicale en milieu hospitalier spécialisé et en lien avec le CRCM. En cas de SOID incomplet, la prise en charge comprend hydratation, antalgiques, solution de polyéthylène glycol ou lavement hyperosmolaire. En cas de SOID complet (tableau d’occlusion intestinal), le patient doit être hospitalisé en milieu chirurgical
  • Pancréatite aiguë : son diagnostic est urgent et repose sur un dosage de la lipase associée à une échographie, un scanner ou une IRM. Le traitement est conduit en milieu hospitalier et nécessite un avis spécialisé
  • Colite à Clostridum difficile : il faut savoir évoquer ce diagnostic chez les patients atteints de MV qui sont à risques en raison de l’administration fréquente d’antibiotiques. Le tableau clinique associe douleurs abdominales et diarrhée parfois sanglante. Le diagnostic repose sur l’isolement dans les selles de Clostridium difficile et de toxines. Le traitement en première intention repose sur l’antibiothérapie orale par métronidazole ou vancomycine
  • Syndrome de dysbiose : Il faut y penser chez les patients atteints de MV en raison de l’administration fréquente d’antibiotiques. Les symptômes sont peu spécifiques (ballonnements, diarrhée, douleurs abdominales)
  • Prolapsus rectal : réduction manuelle, conseils hygiéno-diététiques et réadaptation des extraits pancréatiques
  • Invagination intestinale iléo-colique est une urgence médico-chirurgicale. Sa survenue chez l’adulte, doit faire rechercher une tumeur
  • Mucocèle appendiculaire : il est spécifique de la mucoviscidose ; l’indication chirurgicale est posée en cas de syndrome douloureux de la fosse iliaque droite associé à l’image échographique.
  • L’incidence des maladies inflammatoires du tube digestif et des cancers colorectaux est augmentée dans la MV nécessitant un dépistage plus précoce et par conséquent une prise en charge spécifique.

B) Atteinte hépato-biliaire

  • Le dépistage annuel de l’atteinte hépatique est recommandé dès le diagnostic afin d’assurer une prise en charge et un suivi adaptés.
  • Le diagnostic repose sur l’examen clinique (hépato-splénomégalie), biologique et échographique.
  • La prise en charge associe la vaccination contre les hépatites A et B, la mise en place d’un traitement par l’acide ursodésoxycholique, la correction de la dénutrition et la prévention de l’hémorragie digestive.
  • La surveillance annuelle est indispensable pour juger de la progression de la fibrose vers la cirrhose (Fibroscan) et dépister une l’hypertension portale (endoscopie œsogastroduodénale) et une insuffisance hépatocellulaire.
  • L’indication de transplantation hépatique est discutée au cas par cas avec l’équipe de transplantation.

III) Déshydratation aiguë

  • Elle survient en particulier lors de fortes chaleurs, d’activité sportive intense ou d’épisodes fébriles et devrait être prévenue ; le traitement repose sur les solutés de réhydratation orale et le sel.

IV) Diabète

A) Dépistage et diagnostic :

Le diabète étant le plus souvent asymptomatique dans la mucoviscidose, il doit être dépisté de façon annuelle à partir de l’âge de 10 ans chez les patients insuffisants pancréatiques. Le test diagnostic de référence reste l’hyperglycémie provoquée par voie orale (1.75 g/kg de glucose avec un maximum de 75g et mesures aux temps 0, 60 et 120mn). Selon les résultats de ce test, 4 niveaux de gravité sont définis :

  • Test normal avec glycémie à 2h strictement inférieure à 140mg/dl (7.8 mmol/l)
  • Intolérance glucidique avec glycémie à 2h entre 140 mg/dl (7.8 mmol/l) et 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
  • Diabète avec glycémie à 2h supérieure à 200 mg/dl (11.1 mmol/l) et glycémie à jeun normale (inférieure à 100mg/dl ou 5.6 mmol/l)
  • Diabète avec glycémie à 2h supérieure à 200 mg/dl (11.1 mmol/l) et glycémie à jeun élevée (supérieure à 126 mg/dl ou 7 mmol/l).

L’HGPO doit être répétée en cas de symptômes cliniques évocateurs, de dégradation respiratoire ou nutritionnelle, d’alimentation entérale, de grossesse, et avant transplantation. L’hémoglobine glyquée (HbA1c) n’est pas recommandée comme test de dépistage mais uniquement dans la surveillance.

B) Prise en charge thérapeutique :

  • La prise en charge diététique sera adaptée sans restriction calorique et en privilégiant les aliments à index glycémique faible.
  • Il n’y a pas d’indication de traitement médicamenteux au stade d’intolérance glucidique.
  • En cas de diabète, le traitement repose sur l’insulinothérapie avec des schémas de type bolus, basal-bolus ou pompe portable à insuline selon les glycémies à jeun. La mesure continue du glucose peut être une aide à l‘instauration de l‘insulinothérapie. Il existe peu d’études sur les traitements hypoglycémiants oraux qui peuvent rester indiqués (en attente des résultats d’une étude multicentrique européenne comparant l’insuline aux glinides).
  • L’éducation du patient permet l’apprentissage des autocontrôles glycémiques, de la technique des injections sous-cutanées ou de la pompe à insuline, de la prévention des hypoglycémies et de leur traitement, de l’adaptation du traitement lors de circonstances exceptionnelles et de l’adaptation du régime alimentaire.
  • La surveillance repose : 1) sur le dosage trimestriel de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) et environ tous les 6 mois en cas d’intolérance glucidique; 2) sur le dépistage des complications (microangiopathie surtout ou macroangiopathie plus rare, voir guide médecin de l’ALD 8, diabète).

V) Complications néphrologique urologique et périnéale

A) Incontinence urinaire

  • L’incontinence urinaire est fréquente chez les adolescentes et les femmes adultes (30 à 68%).
  • Le diagnostic est sous-estimé car les symptômes sont rarement rapportés spontanément par les patientes.
  • Les facteurs favorisants sont la toux, certaines techniques de drainage bronchique et la constipation.
  • La prise en charge repose sur la prévention, l’interrogatoire systématique et une exploration urodynamique, le traitement par une rééducation du plancher pelvien après avis spécialisé.

B) Lithiases rénales

  • Leur incidence est estimée à 3 à 6% (contre 1% de la population générale). Les lithiases surviennent chez l’adolescent et l’adulte jeune.
  • Elles sont généralement radio-opaques, constituées d’oxalate de calcium. Elles sont favorisées par la déshydratation, l’hyperuricosurie, l’hyperoxalurie, l’hypercalciurie, l’hypocitraturie et l’absence d’oxalobacter forminogenes (bactérie gram négatif anaérobie normalement présente dans le tube digestif, qui, en métabolisant l’oxalate, réduit le risque de lithiases).
  • Le diagnostic est généralement posé à l’occasion de douleurs lombaires. Des lithiases asymptomatiques sont parfois découvertes lors d’échographies faites pour une autre indication.
  • Outre la prise en charge symptomatique et urologique, un bilan métabolique de lithiases est nécessaire.

C) Insuffisance rénale

  • La prévalence de l’insuffisance rénale au cours de la mucoviscidose est difficile à estimer car les méthodes d’évaluation sont discutées dans cette population.
  • Les causes d’altération de la fonction rénale sont multiples (utilisation des aminosides, diabète, lithiases rénales, immunosuppresseurs utilisés après transplantation). L’évaluation de la fonction rénale doit donc être régulière chez les patients traités par aminosides et chez les patients diabétiques. Une mesure précise de la clairance glomérulaire (inuline ou iohexol) est recommandée au cours du bilan de transplantation.

VI) Complications psychologiques et psychiatriques

  • Parmi les pathologies observées et prise en charge par le psychologue et/ou le psychiatre et /ou le médecin traitant on notera : l’anxiété, les dépressions réactionnelles, les syndromes dépressifs majeurs et autres troubles psychopathologiques (troubles phobiques, obsessionnels..) entravant l'adaptation et la qualité de vie du patient et /ou de sa famille.37)

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

Objectifs38)

  • Éduquer le patient et/ou les parents.
  • Identifier et traiter précocement les colonisations et infections broncho-pulmonaires.
  • Maintenir un état nutritionnel optimal.
  • Améliorer la fonction respiratoire ou ralentir sa dégradation, prévenir et traiter les exacerbations.
  • Améliorer la fonction de CFTR (nouvelles thérapeutiques).
  • Prévenir, dépister et traiter précocement les complications hépatiques, intestinales, pancréatiques, rénales, ORL, les troubles de la statique rachidienne.
  • Assurer la prise en charge psychologique.
  • Améliorer la qualité de vie.

Après une évaluation initiale hospitalière, au cours de laquelle une enquête génétique familiale et une offre de conseil génétique sont systématiquement proposées au patient et à sa famille, la PEC inclut:

A) Prise en charge respiratoire :

  • kinésithérapie respiratoire spécifique dès le diagnostic, progressivement pluri-hebdomadaire et globale. Elle vise aussi à prévenir des troubles musculo-squelettiques.
  • Incitation aux activités physiques ou sportives, lutte contre l'ostéopénie, maintien du capital musculaire…
  • Aérosolthérapie : fluidifiants (sérum hypertonique, rhDNase), bronchodilatateurs, corticoïdes,…
  • Antibiothérapie inhalée, orale ou intraveineuse, avec des cures pouvant parfois être rapprochées. Certains antibiotiques peuvent être utilisés selon des modalités non conformes à l’AMM, de par l'indication, l'âge du patient, la posologie ou le rythme d’administration. Il est indispensable de connaître le statut microbiologique du patient, et de savoir que la durée de l’antibiothérapie est souvent majorée de même que la posologie pour des raisons de pharmacocinétique spécifique.

B) Prise en charge nutritionnelle et digestive

  • Une veille attentive aux apports permanents hydro-sodés qui doivent être augmentés en cas de conditions particulières (chaleur, sport, fièvre,…) à cause des pertes cutanées
  • Une alimentation équilibrée souvent enrichie, adaptée aux carences: ajouts caloriques, hydriques, supplémentation en sel, en vitamines A D E K et bêtacarotène, oligo-éléments et magnésium…
  • En cas d’insuffisance pancréatique exocrine (plus de 8 patients/10), extraits pancréatiques à doses unitaires et totales élevées, parfois à des posologies hors AMM, avant/pendant les repas, avec ajouts éventuels de lipides plus digestibles, de compléments nutritionnels oraux.
  • En cas de dénutrition, mise en place d'une alimentation entérale.

C) Prise en charge pluridisciplinaire et une Education Thérapeutique

  • Essentielle pour tous les acteurs assurant la PEC de cette maladie chronique, à tous ses stades.
  • Elle est réalisée par tous les intervenants du CRCM ainsi que par les professionnels libéraux dont le médecin traitant, l'infirmière, le masseur-kinésithérapeute, et si besoin l’assistante sociale, le psychologue.
  • Elle s'adresse au patient et à son entourage au sens large.
  • Elle peut être polymorphe, formalisée ETP ou non, limitée, voire ponctuelle.

Elle peut concerner:

  • la connaissance de la maladie et de certains signes d’aggravation et/ou d’alerte
  • les réponses adaptées aux interrogations/questionnements
  • la connaissance au quotidien des règles d’hygiène limitant les risques de colonisations bactériennes et aspergillaires et préservant une bonne qualité de l’environnement (éviction du tabac, mode de garde individuel plutôt que collectif…)
  • l’éducation respiratoire avec observance de la kinésithérapie et incitation à la mise en place d'activités physiques et sportives les plus ludiques possibles, régulières et pérennes
  • l’éducation à une diététique équilibrée et adaptée à la MV: tolérance, digestibilité, richesse calorique majorée dans tous les cas, apports hydro-électrolytiques
  • l’observance des prises médicamenteuses, particulièrement au moment de l’adolescence
  • l’aide à l’intégration scolaire avec la rédaction avec le médecin scolaire d’un projet d’accueil individualisé
  • l’aide à l’orientation professionnelle, en relation avec le médecin du travail.

ÉVOLUTION/PRONOSTIC

PRÉVENTION

  • Prévention avec respect du calendrier vaccinal, y compris vaccin anti hépatite A et B et rappel anti coqueluche, vaccin anti pneumocoque. La vaccination anti grippale annuelle du patient est impérative et conseillée également pour son entourage.
  • Récemment des modulateurs du CFTR sont apparus: Kalydéco® en 2013, Orkambi® en 2015. Ils s’adressent à certains patients, selon leurs mutations génétiques, et visent à restaurer la fonction de la protéine CFTR défectueuse. Leur prescription et surveillance spécifique relèvent des CRCM.
  • La greffe pulmonaire peut être proposée au stade d’insuffisance respiratoire chronique majeure.

SURVEILLANCE

A) Objectifs39)

  • Prévenir et détecter précocement une aggravation.
  • Surveiller l’efficacité, la tolérance et l’observance des traitements prescrits.
  • Poursuivre l’éducation thérapeutique du patient et/ou de la famille.

B) Professionnels impliqués (et modalités de coordination)

Comme lors de l’évaluation initiale et de la prise en charge thérapeutique interviennent +/- en réseau :

  • L’équipe pluridisciplinaire spécialisée du CRCM
  • Si besoin, les médecins spécialistes d’organes
  • En coordination avec les professionnels libéraux et de proximité, incluant le médecin généraliste, et en soulignant le rôle majeur du kinésithérapeute dans le suivi quotidien du patient (rôle de veille sanitaire)
  • Les professionnels de structure de soins relais (service de pédiatrie, de pneumologie, de médecine interne de centre hospitalier général, maison d’enfants à caractère sanitaire et centres de rééducation)
  • Les prestataires (livraison du matériel d’aérosol, antibiotiques, matériel de perfusion, suppléments caloriques, matériel de nutrition entérale, etc.)
  • L’assistante sociale, pour une aide aux démarches administratives, un lien avec les instances administratives et le service social du secteur, un suivi de l’intégration scolaire, une orientation professionnelle, une aide à la mise en place d’aménagements, une information sur la législation par rapport au handicap.

C) Rythme des visites au CRCM

  • Les visites au CRCM ont lieu 1 fois par mois jusqu’à l’âge de 6 mois, puis au moins tous les 2 mois jusqu’à 1 an
  • Elles ont lieu tous les 2 à 3 mois après l’âge de 1 an avec un minimum de 4 visites annuelles systématiques pour les formes typiques de l’enfant, de l’adulte et visites supplémentaires selon la sévérité de la maladie, si événement ou complication. Chez certains patients présentant des formes légères ou paucisymptomatiques, un rythme inférieur à 4 visites par an est possible en maintenant au minimum un bilan annuel complet
  • Un bilan détaillé est réalisé au moins 1 fois par an ou plus si signes d’appel
  • Le suivi régulier se fait en consultation, en hospitalisation de jour ou en hospitalisation programmée de courte durée
  • Certains examens complémentaires peuvent être réalisés en ville de façon ponctuelle.

D) Contenu des visites au CRCM

Lors de chaque visite (mensuelle ou trimestrielle), interviennent le médecin en charge du patient, et au minimum l’infirmier(ère), et le kinésithérapeute. Les autres professionnels de santé et les spécialistes d’autres disciplines sont sollicités selon les besoins et lors des visites plus complètes (en hospitalisation de jour ou de courte durée). Un staff multidisciplinaire permet la concertation entre les professionnels et l’harmonisation de la prise en charge.

1) À chaque visite

  • L’ensemble des événements, le mode de vie et la qualité de vie sont répertoriés.
  • L’interrogatoire et l’examen clinique évaluent : l’état général, l’activité physique, le stade pubertaire, l’état nutritionnel (critères anthropométriques), l’état respiratoire (avec SaO2), les manifestations digestives et la recherche d’hépatopathie, l’état ORL, les manifestations ostéo-articulaires, les fonctions de reproduction à partir de 15 ans, un syndrome polyuro-polydypsique, la fonction rénale, l’observance des traitements et du régime alimentaire, le mode de vie, l’activité scolaire ou professionnelle, sportive, les relations sociales.
  • La spirométrie et l’ECBC (avec étude mycologique) sont systématiques.
  • Le kinésithérapeute intervient pour désencombrer le patient, faire le prélèvement de l’expectoration, éduque le patient et vérifie les techniques de kinésithérapie et de respiration utilisées, évalue l’état musculo-squelettique et respiratoire, l’activité physique et sportive et vérifie la bonne technique de nébulisation et les mesures d’hygiène et de désinfection à domicile (ceci peut être également réalisé par l’IDEC).
  • L’infirmier(ère) coordinateur(rice) organise et coordonne les soins au sein de l’équipe du CRCM dans le cadre d’une hospitalisation et à domicile en partenariat avec l’infirmier(ère) libéral(e), le pharmacien et le prestataire. Il (elle) participe à la préparation et à l’animation des séances d’éducation thérapeutique individuelles et /ou collectives, forme les intervenants libéraux aux techniques de soins spécifiques à la pathologie.

2) Au moins une fois par an

  • Le (la) diététicien(ne) fait un bilan nutritionnel complet (évaluation des apports), vérifie le bon maniement des doses d’extraits pancréatiques, l’observance des suppléments nutritionnels prescrits et l’adéquation des doses en fonction de l’état clinique et du bilan biologique puis adapte le régime alimentaire en fonction des besoins identifiés. Enfin Il éduque le patient.
  • Une consultation avec le psychologue et l’assistante sociale est proposée.
  • L’avis des spécialistes d’organes selon l’âge et la présence de complications peut être
  • demandé.
  • Des séances individuelles ou collectives d’éducation thérapeutique peuvent être proposées.

3) Examens complémentaires

  • Le nourrisson dépisté à la naissance a une évaluation plus approfondie au 6e mois.
  • Le rythme des examens doit être adapté à la gravité de la maladie : chez certains patients adultes bien stabilisés ou dans des formes cliniques peu sévères, une EFR semestrielle voire annuelle peut être suffisante.
  • Ces évaluations ne sont pas adaptées aux patients transplantés.

CAS PARTICULIERS

A) Pathologies associées à des dysfonctionnements de la protéine CFTR

  • Il existe une très grande variabilité allélique au sein du gène CFTR puisque aujourd’hui, plus de 2000 variations ont été rapportées. L’une des découvertes inattendues de l’identification dugène a été la mise en évidence de phénotypes particuliers associés à un dysfonctionnement de la protéine CFTR.
  • Ainsi la stérilité masculine par absence de canaux déférents chez l’homme, qui est la plus fréquente des formes de stérilité masculine, a été associée à des génotypes particuliers du gène CFTR, associant en général une mutation causale (le plus souvent la mutation p.Phe508del et une variation à effet modéré comme la variation p.Arg117His [R117H] par exemple ou le variant 5 T de l’intron 8).40)41)42)43)
  • Ces dysfonctionnements de la protéine CFTR sont retrouvés également associés à certaines pathologies comme la dilatation des bronches de l’adulte, la pancréatite chronique, la polypose nasale ou encore la cholangite sclérosante primitive.44)45)
  • On regroupe aujourd’hui ces pathologies sous le terme de CFTR related disorder (RD). Ce sont des pathologies du gène CFTR qui ne remplissent pas les critères de diagnostic de mucoviscidose, mais qui sont dues à un discret dysfonctionnement de la protéine CFTR.46)

B) Grossesse et mucoviscidose47)

L’augmentation de l’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose et l’augmentation du nombre de patients adultes, s’accompagne aussi d’une augmentation régulière du nombre de grossesses. Plus d’une cinquantaine sont maintenant recensées chaque année dans le Registre national de la mucoviscidose. Les CRCM doivent proposer une information sur la sexualité, la fertilité et la contraception dès l’adolescence.

1) Patiente formulant un désir de grossesse :

L’information d’une patiente doit aborder les points suivants :

  • L’état de santé actuel de la patiente
  • L’évolution prévisible de la maladie
  • Les différentes options thérapeutiques
  • L’effet de la grossesse sur la mucoviscidose
  • L’effet de la mucoviscidose sur la grossesse
  • La charge de travail que représente au quotidien un bébé
  • Le risque génétique.

La prise en charge de la patiente sera multidisciplinaire. Le projet de grossesse doit être envisagé en période de stabilité clinique (respiratoire et nutritionnelle) sur plusieurs mois Les implications de ce projet sont listées en annexe 15. Il faut insister sur l’importance de poursuivre les soins avec une bonne observance malgré la fatigue liée à la prise en charge d’un bébé.

2) Le conseil génétique

  • Le statut génotypique de CFTR du couple doit être connu. Un conseil génétique sera donné au décours.
  • En l’absence de mutations chez le conjoint (séquençage complet), le diagnostic prénatal de mucoviscidose n’est pas indiqué.
  • En présence d’une mutation chez le conjoint une procréation médicalement assistée avec diagnostic préimplantatoire peut être discutée.
  • En cas de procréation médicalement assistée, le couple doit être confié à une équipe expérimentée.
  • L’existence de risques de grossesses multiples doit être expliquée en raison du risque pour la mère.

3) La prise en charge thérapeutique

  • Avant une grossesse, les traitements doivent être optimisés tant sur le plan respiratoire que nutritionnel.
  • Le drainage bronchique par un kinésithérapeute est indispensable.
  • Il est préférable d’interrompre l’acide ursodesoxycholique au premier trimestre de la grossesse en raison du risque de tératogénicité.
  • La fréquence de surveillance d’une grossesse chez une patiente atteinte de mucoviscidose doit être rapprochée à une visite mensuelle jusqu’au terme (sauf forme clinique peu symptomatique).
  • Une consultation « diététique » est indispensable :

a) Avant la grossesse :

  • Un état nutritionnel optimal doit être atteint

b) Pendant la grossesse :

  • Les apports caloriques doivent être majorés. En cas de perte de poids, on recherche un diabète. Selon l’évolution pondérale, des suppléments nutritionnels, une alimentation entérale, voire parentérale sont proposés.
  • La supplémentation en vitamine A ne doit pas dépasser 10.000 unités par jour.
  • La vitamine D doit être systématiquement dosée et supplémentée en cas de carence.

4) La délivrance

  • L’anesthésiste veillera à ne pas proposer de produits dépresseurs respiratoires pour un accouchement par voie basse. La dégradation de l’état respiratoire est la principale indication maternelle de délivrance pré-terme.
  • Si une césarienne est programmée, une antibiothérapie pré-opératoire peut-être proposée, adaptée aux données microbiologiques de la patiente.

5) L’allaitement

  • L’allaitement maternel n’est pas contre indiqué, même en cas de diabète, mais doit s’accompagner d’une supplémentation nutritionnelle et d’une hydratation majorée.

6) Diabète et grossesse

  • Un projet de grossesse chez une patiente diabétique justifie d’optimiser l’équilibre glycémique, avec (cible d’hémoglobine glyquée < 7 %). Cet équilibre nécessite une insulinothérapie. Il faut obtenir un équilibre glycémique optimal pendant 3 mois pour autoriser une grossesse.
  • Chez une patiente atteinte de mucoviscidose non diabétique, le diabète doit être recherché par une mesure de glycémie postprandiale une fois par mois en plus du test d’hyperglycémie provoquée réalisé de façon habituelle entre la 24 et la 28ème semaine.
  • Le test d’hyperglycémie provoquée par voie orale doit être réalisé selon un protocole avec 75 g de sucre et une mesure glycémique à 1 et 2 heures.
  • La prise en charge est celle d’un diabète gestationnel.

THÉRAPIES FUTURES

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