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AMYLOSES

INTRODUCTION/GÉNÉRALITÉ

Pour comprendre Les amyloses sont un groupe hétérogène de maladies liées au dépôt extracellulaire de protéines capables d'adopter une conformation fibrillaire anormale. La classification des différentes amyloses dépend de la nature du précurseur protéique. La formation de fibrilles amyloïdes résulte d'une anomalie du repliement physiologique d'un précurseur protéique qui entraîne la transformation de sa structure en une structure bêta-plissée antiparallèle. Ce processus peut survenir parce que la protéine a une propension naturelle à adopter une conformation anormale (par exemple la transthyrétine, protéine normale dont l'accumulation progressive, avec le temps, entraîne l'amylose sénile) ou en raison d'une concentration anormalement élevée (par exemple la bêta-2-microglobuline responsable de l'amylose des hémodialysés). Un autre mécanisme, habituel au cours des amyloses héréditaires, est le remplacement d'un seul acide aminé dans une protéine normalement pas ou peu amyloïdogène. Enfin, le dérivé d'un précurseur, par clivage protéolytique ou autre, peut être à l'origine de l'amylose, comme cela est le cas dans certaines amyloses immunoglobuliniques AL où la perte du domaine constant des chaînes légères paraît favoriser leur polymérisation et la formation des fibrilles amyloïdes.

I. Propriétés communes aux différentes amyloses Quel que soit le précurseur protéique en cause, les dépôts d'amylose sont constitués de fibrilles rigides, linéaires, non branchées, de longueur indéfinie, d'un diamètre de l'ordre de 10 nm, disposées en amas désordonnés. Elles ont une structure dite bêta-plissée, dans laquelle les extrémités N- et C-terminales sont orientées dans des directions opposées. Cette configuration est responsable de la fixation du rouge Congo, qui colore tous les dépôts d'amylose de façon sensible et spécifique, en donnant en lumière polarisée une biréfringence jaune vert caractéristique. Les fibrilles sont formées de 4 à 6 protofilaments enroulés en hélice. Elles sont associées à des composants non fibrillaires communs à tous les types d'amylose. Le plus important est une glycoprotéine, le composant amyloïde P, qui constitue jusqu'à 15 % des dépôts et rend compte de leur caractère pratiquement insoluble en milieu organique. Il provient d'une protéine sérique normale synthétisée par le foie, voisine de la protéine C réactive, la SAP pour serum amyloid component. La SAP se lie facilement à des polysaccharides linéaires de structure répétitive, les glycosaminoglycanes, dont certains participent à la constitution des différentes amyloses et pourraient jouer un rôle facilitateur dans la constitution des dépôts.

II. Caractéristiques des principales amyloses La classification des différentes amyloses dépend de la nature du précurseur protéique (tableau 23.1).

A. Amylose immunoglobulinique (amylose AL et AH) Les amyloses AH (constituées d'un peptide dérivé d'un domaine VH des chaînes lourdes des immunoglobulines) sont rares et la grande majorité des amyloses immunoglobuliniques sont des amyloses AL où le domaine variable d'une chaîne légère (VL) est le principal constituant des fibrilles amyloïdes. L'amylose AL est toujours en rapport avec une population monoclonale de cellules de la lignée B sécrétant une chaîne légère, parfois maligne d'un point de vue « carcinologique » (myélome, maladie de Waldenström), souvent apparemment « bénigne » (gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou MGUS pour monoclonal gammapathy of undetermined significance des Anglo-Saxons). Dans ce cas, il n'y a pas, habituellement, d'évolution vers un myélome et l'expression de la maladie dépend uniquement de la faculté de la chaîne légère à former des dépôts. Le clone de plasmocytes qui caractérise ces amyloses « primitives » présente des anomalies cytogénétiques comparables à celles que l'on peut retrouver au cours des gammapathies sans amylose associée. La différence tiendrait au caractère plus ou moins amyloïdogène de la chaîne légère produite et/ou à son excrétion sous forme libre, beaucoup plus fréquente et importante chez les patients ayant une amylose AL que chez les autres. Les caractéristiques physicochimiques et structurelles expliquant le potentiel amyloïdogène des différentes chaînes légères monoclonales restent mal comprises. Elles sont deux à quatre fois plus souvent λ que κ, à la différence des gammapathies monoclonales usuelles (2/3 κ, 1/3λ). Les études des ARN messagers des plasmocytes sécrétant l'immunoglobuline monoclonale suggèrent qu'un petit nombre de gènes codant pour les parties variables des chaînes légères pourraient être utilisés de façon préférentielle, notamment VLλ6, dont l'expression est constamment associée à la présence d'une amylose. Fait remarquable, il semble y avoir une association entre certains gènes et la topographie des dépôts, avec une atteinte rénale prédominante lorsque la chaîne légère est le produit du gène Vλ6 IGLV6S1, une atteinte cardiaque ou autre lorsqu'il s'agit d'un autre V lambda, une atteinte hépatique prédominante en cas de chaîne légère kappa.

B. Amylose AA Les fibrilles des amyloses AA sont constituées d'un polypeptide de 8,5 KDa, la protéine AA. Celle-ci dérive d'une apoprotéine, la SAA, produite par le foie au cours de la réaction inflammatoire durant laquelle sa concentration sérique peut être multipliée par 1 000. Parmi les isotypes de SAA présents dans le sérum humain, deux (SAA1 et SAA2) sont amyloïdogènes. Leur fonction n'est pas connue. Des dépôts d'amylose AA peuvent s'observer dans deux types de situations : • ils peuvent être la conséquence d'une inflammation de longue durée, d'origine infectieuse ou liée à une maladie inflammatoire chronique. Ces amyloses AA « secondaires » sont aujourd'hui rares dans les pays développés où elles ne compliquent plus que certaines polyarthrites (notamment juvéniles) et de rares maladies inflammatoires chroniques intestinales mal contrôlées. En revanche, elles restent prédominantes dans les pays en voie de développement ; • les amyloses AA peuvent compliquer une maladie génétique caractérisée par la mutation héréditaire d'un facteur de contrôle de la réaction inflammatoire. La plus fréquente de ces pathologies, regroupées sous le terme de « fièvres auto-inflammatoires », est la fièvre méditerranéenne familiale ou maladie périodique. Les autres sont plus rares : syndrome de Mückle et Wells, TRAPS (pour TNF receptor-associated periodic syndrome) et syndrome d'hyper-IgD.

C. Amyloses héréditaires À l'exception des amyloses des fièvres auto-inflammatoires, les amyloses familiales sont dues à l'expression d'un variant très amyloïdogène d'une protéine normale, du fait d'une mutation ponctuelle du gène correspondant. Ces maladies ont le plus souvent une transmission autosomique dominante. La plus fréquente est l'ATTR, due à diverses mutations (plus de 80 connues) du gène de la transthyrétine (TTR), anciennement appelée préalbumine. La mutation Met 30, remplaçant une valine par une méthionine, est la plus habituelle et caractérise la principale neuropathie amyloïde familiale, initialement décrite au Portugal. En plus du nerf périphérique, l'amylose ATTR peut donner des atteintes cardiaques, rénales et des opacités vitréennes. Elle existe sous forme endémique, dans quelques régions du Portugal, de la Suède et du Japon, et sous forme sporadique, moins sévère et à début souvent plus tardif. En dehors de la transthyrétine, la mutation de nombreuses autres protéines peut, plus rarement, être à l'origine d'amyloses héréditaires (voir tableau 23.1).

D. Amylose cardiaque sénile La transthyrétine native, non mutée, est elle-même faiblement amyloïdogène. Avec l'âge, elle est susceptible d'aboutir à la constitution de dépôts myocardiques. Cette forme d'amylose est fréquente (plus de 25 % des sujets très âgés ont des dépôts d'amylose dans le coeur à l'autopsie). Elle touche essentiellement les hommes âgés et peut être responsable d'une insuffisance cardiaque grave mais est, le plus souvent, asymptomatique.

E. Amylose des hémodialysés Le précurseur protéique de l'amylose des hémodialysés est la β2-microglobuline (β2m), protéine de 12 kD constitutive de toutes les molécules HLA de classe I. Du fait de son élimination rénale, le taux sérique de la β2m, normalement inférieur à 2 mg/l, dépasse souvent 50 mg/l en situation d'insuffisance rénale et l'accumulation prolongée de la protéine peut conduire à l'apparition d'une amylose Aβ2m. En pratique, cela ne survient qu'après une période de dialyse d'au moins 5 à 6 ans et les membranes modernes d'hémodialyse, plus perméables, réduisent ce risque. La β2m se lie au collagène et cette interaction expliquerait la distribution principalement articulaire et périarticulaire des dépôts amyloïdes des hémodialysés.

F. Amyloses diverses Des dépôts d'amylose peuvent également être observés au niveau d'organes endocrines de personnes âgées et au sein de certaines tumeurs secrétant des hormones polypeptidiques. Dans ces situations, l'amylose est constituée de produits de dégradation de l'hormone ellemême ou d'une prohormone. C'est le cas pour l'amylose liée à la calcitonine des carcinomes médullaires de la thyroïde, l'amylose cardiaque dérivée du facteur natriurétique atrial ou encore l'amylose pancréatique due à des polypeptides produits par les îlots de Langerhans. Les plaques séniles extracellulaires associées à une dégénérescence neurofibrillaire, qui définissent la maladie d'Alzheimer, témoignent d'une forme d'amylose. Elles correspondent à l'accumulation extracellulaire d'un peptide « β-amyloïde » (Aβ) issu du clivage d'une protéine membranaire, l'APP (amyloid precursor protein). Ce clivage est réalisé par des complexes enzymatiques définissant des sécrétases, et les formes familiales de maladie d'Alzheimer (moins de 10 % des cas) touchent les gènes codant pour l'APP ou pour des constituants de la sécrétase. Le gène de l'APP se situe sur le chromosome 21 et sa duplication peut provoquer une angiopathie amyloïde avec démence.

HISTORIQUE

PHYSIOPATHOLOGIE

III. Manifestations cliniques Même s'il existe des formes localisées, l'amylose est très habituellement une maladie multiviscérale, susceptible de toucher pratiquement tous les organes (voir tableau 23.1). L'amylose AL, responsable du plus grand nombre de manifestations cliniques, est prise ici comme description-type.

A. Amylose AL Le nombre de cas d'amylose AL est en France de l'ordre de 500 par an. L'âge moyen au diagnostic est de 65 ans environ. Il existe une prédominance masculine modérée. La plupart des malades présentent une atteinte rénale et/ou cardiaque. L'atteinte cardiaque conditionne le pronostic, en étant à l'origine du décès environ une fois sur deux. Le plus souvent, elle se traduit par une cardiomyopathie restrictive annoncée par une période d'asthénie précédant l'apparition d'une dyspnée. Cette situation évolue vers une insuffisance cardiaque avec adiastolie, souvent accompagnée de troubles du rythme, auriculaires et ventriculaires, et d'anomalies de la conduction. L'ECG peut montrer un microvoltage dans les dérivations périphériques et des ondes Q de pseudonécrose en antérieur. L'échographie retrouve un aspect brillant, granité du muscle cardiaque ainsi qu'une hypertrophie concentrique des parois, en particulier du septum interventriculaire. Une épaisseur du septum supérieure à 15 mm signe une atteinte cardiaque sévère, de mauvais pronostic. L'IRM cardiaque peut permettre un diagnostic précoce. Surtout, le dosage des taux sériques des biomarqueurs cardiaques, NT-ProBNP et troponine, est indispensable à l'évaluation de la gravité de la maladie, dont ils représentent le facteur pronostique essentiel. En fonction des paramètres suivants (NT-ProBNP < 332 ng/l et troponine T < 35 ng/l ou troponine ultrasensible < 70 ng/l), la classification actuelle (dite de la Mayo Clinic) distingue des stades 1 (les deux normaux), 2 (un anormal) et 3 (les deux anormaux) avec, pour les stades 3, une espérance de vie qui reste limitée à quelques mois sans traitement efficace. L'atteinte rénale se manifeste le plus souvent par un syndrome néphrotique évoluant progressivement vers une insuffisance rénale en général sans hypertension et avec des reins de taille normale. L'atteinte glomérulaire s'accompagne d'une protéinurie avec albuminurie prédominante qui persiste jusqu'au stade d'insuffisance rénale terminale. L'hématurie microscopique est exceptionnelle. En dehors du coeur et des reins, des dépôts d'amylose AL peuvent s'observer pratiquement dans tous les organes, à l'exception du système nerveux central. L'atteinte de celui-ci, si elle survient, est habituellement secondaire à la migration d'un caillot à partir d'une thrombose auriculaire gauche compliquant un coeur amyloïde. Les principales manifestations symptomatiques secondaires à des dépôts sont les suivantes : • l'atteinte du tractus gastro-intestinal, fréquente, peut se manifester par des troubles de la motilité digestive (souvent favorisés par une neuropathie autonome associée), une malabsorption, des perforations, des hémorragies ou une obstruction intestinale. La macroglossie s'observe dans 15 % des cas (figure 23.1). Elle peut être suffisamment importante pour gêner l'alimentation et obstruer les voies aériennes. Elle est pratiquement pathognomonique des amyloses AL. L'hépatomégalie est un symptôme initial dans 30 % des cas, mais les fonctions hépatiques sont habituellement normales ou marquées par une cholestase anictérique modérée. Un hyposplénisme, en général associé à une splénomégalie, peut occasionnellement se rencontrer ; • une neuropathie périphérique survient dans 20 % des cas, responsable d'une polyneuropathie sensorielle douloureuse longueur-dépendante, suivie plus tard de déficit moteur. Une neuropathie autonome, cause d'hypotension orthostatique, d'une perte de la sudation, de troubles gastro-intestinaux, d'un dysfonctionnement vésical et d'impuissance, peut être isolée ou associée à la neuropathie périphérique ; • l'atteinte cutanée peut prendre la forme d'un purpura, typiquement périoculaire, d'ecchymoses (figure 23.2), de papules, de nodules et de plaques atteignant en général la face et la partie supérieure du tronc. Rarement, des formes bulleuses sont observées ; • la substance amyloïde peut aussi infiltrer les articulations et se traduire par l'installation progressive d'une polyarthropathie bilatérale et symétrique atteignant poignets, doigts, épaules et genoux. Un syndrome du canal carpien est associé une fois sur deux. Des déformations digitales par infiltration des gaines tendineuses et la présence de nodosités sous-cutanées périarticulaires, responsables au niveau des épaules d'un aspect pseudoathlétique « en épaulette » sont évocatrices ; • les dépôts d'amylose AL survenant dans les autres organes sont rarement symptomatiques. C'est le cas, par exemple, des localisations pulmonaires, nodulaire ou interstitielle, qui sont fréquemment retrouvées à l'autopsie. Des signes hémorragiques potentiellement graves, secondaires à un déficit en facteur X et parfois aussi en facteur IX ou à une fibrinolyse accrue, peuvent survenir ; ils sont considérés comme liés à l'adsorption des facteurs en cause sur les fibres amyloïdes. L'existence d'amyloses AL non plus systémiques mais localisées doit être mentionnée. Elles correspondent, en général, à la production in situ, le plus souvent par une prolifération lymphomateuse de bas grade, de chaînes légères qui se déposent près de leur lieu de synthèse. Les formes les plus fréquentes sont l'amylose localisée des paupières, l'amylose trachéobronchique et les amyloses vésicales.

B. Particularités cliniques des autres amyloses 1. Amylose AA « secondaire » L'amylose AA est moins sévère que l'amylose AL, mais l'atteinte rénale est plus constante et peut conduire à une insuffisance rénale terminale qui conditionne le pronostic. La présentation la plus habituelle de l'amylose AA « secondaire » est marquée par la survenue, au cours d'une infection de longue durée ou d'une maladie inflammatoire chronique imparfaitement contrôlée, d'un syndrome néphrotique avec ou sans insuffisance rénale. Les patients peuvent présenter une hépatosplénomégalie. La rate est toujours le siège de dépôts d'amylose et un hyposplénisme peut apparaître. Les glandes surrénales sont atteintes dans un tiers des cas et le foie est infiltré chez un quart des patients. La fonction de ces organes est en général préservée, mais l'atteinte hépatique est un signe de maladie extensive associée à un pronostic défavorable. Il existe habituellement une atteinte histologique cardiaque et digestive qui est rarement symptomatique. Les neuropathies périphériques sont exceptionnelles.

2. Amylose AA et fièvre méditerranéenne familiale L'amylose accompagnant la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est une amylose AA systémique dont l'atteinte principale, comme dans les amyloses AA d'autre origine, est rénale. Son incidence est variable suivant les ethnies concernées par la FMF. Le patient est le plus souvent originaire de l'est méditerranéen. L'incidence est plus importante chez les juifs sépharades, moindre chez les Arméniens. La présence de la maladie varie également à l'intérieur d'une même famille et tous les malades présentant des accès fébriles avec des douleurs abdominales, articulaires ou thoraciques ne développent pas une amylose. À l'inverse, de rares malades ont une amylose sans jamais avoir présenté d'épisodes de sérites. De façon remarquable, le traitement continu par colchicine réduit la fréquence des accès fébriles et prévient le développement d'une amylose.

3. Amylose des hémodialysés Cette amylose survient après plusieurs années de dialyse, d'autant plus rapidement que l'on utilise des membranes de dialyse totalement imperméables aux petites molécules. L'amylose Aβ2M des hémodialysés chroniques a une expression quasi exclusivement ostéoarticulaire et périarticulaire. Les symptômes sont liés aux dépôts ligamentaires (syndrome du canal carpien, fréquent et habituellement le premier signe), tendineux (ténosynovite des fléchisseurs des doigts) et synoviaux (synovites de sièges divers, notamment scapulaires ; épanchements, en particulier au niveau des genoux). Il s'y associe des géodes d'abord asymptomatiques avant de participer, par leur extension, à l'installation d'arthropathies destructrices (genoux, hanches).

4. Amyloses héréditaires (en dehors de la fièvre méditerranéenne familiale) Ces amyloses héréditaires peuvent être classées en trois groupes en fonction des signes cliniques prédominants : neuropathie périphérique, cardiopathie ou néphropathie. Les polyneuropathies amyloïdes familiales sont associées à des variants de plusieurs protéines, surtout la transthyrétine, mais aussi la gelsoline et l'apolipoprotéine AI (apoAI). Certains variants de la transthyrétine sont également responsables d'amylose cardiaque. Le troisième groupe est constitué de formes d'amylose rénale héréditaire liées à des variants de l'ApoAI, de la chaîne alpha du fibrinogène ou du lysozyme.

ÉPIDÉMIOLOGIE

FACTEURS DE RISQUES

EXAMEN CLINIQUE

IV. Diagnostic Le diagnostic d'amylose nécessite impérativement une confirmation histologique. Il implique donc la réalisation d'une biopsie et son étude par des colorations spécifiques, principalement par le rouge Congo (figure 23.3). La biopsie d'un organe symptomatique (rein, coeur, nerf périphérique, etc.) est la plupart du temps positive mais pas sans risque. Elle ne doit donc, en principe, être envisagée qu'en cas de négativité de biopsies moins invasives, que justifie la dissémination des dépôts. Les biopsies non invasives les plus performantes sont la ponction de graisse sous-cutanée et la biopsie de glandes salivaires accessoires. La biopsie médullaire est positive chez 50 % des patients ayant une amylose AL et l'association ponction de graisse sous cutanée-biopsie médullaire est considérée par certains auteurs nord-américains comme l'attitude de référence. Les faux négatifs sont fréquents, souvent liés à l'absence de vaisseaux sur des prélèvements trop superficiels. L'examen histologique, particulièrement de fragments recueillis par ponction de graisse sous-cutanée, de petite taille, demande un pathologiste averti. Dans tous les cas, le diagnostic d'amylose, une fois établi, doit être complété par une caractérisation de la nature des dépôts. Cette étape de diagnostic précis du type d'amylose repose essentiellement sur l'étude par immunohistochimie (IH) ou immunofluorescence (IF) en utilisant différents anticorps, antichaînes légères pour l'amylose AL sur fragments congelés, anti-SAA pour l'amylose AA et antitransthyrétine pour l'amylose ATTR, ou autres anticorps identifiant d'autres amyloses héréditaires. L'IH et l'IF ne permettent pas toujours une caractérisation précise du type d'amylose. Dans ce cas, il peut être justifié de recourir à des techniques très spécialisées – immunoélectronique ou analyse protéomique de l'extrait d'une biopsie positive. La scintigraphie au composant P marqué représente une approche intéressante pour évaluer, de façon non invasive, la diffusion des dépôts amyloïdes à l'échelon de l'ensemble de l'organisme. Elle n'est pas actuellement réalisable en France, pour des raisons de disponibilité de la substance P radioactive. Le diagnostic d'amylose impose de rechercher la présence d'une immunoglobuline (Ig) monoclonale sérique et/ou urinaire : • les techniques immunochimiques classiques permettent sa détection dans environ 90 % des cas d'amylose AL, avec détection d'une chaîne légère (CL) monotypique (« protéinurie de Bence-Jones ») dans 70 % des cas ; • le dosage des CL libres sériques, examen néphélométrique utilisant des anticorps spécifiques des CL libres, est plus performant : il permet de mettre en évidence un excès de CL libres d'un type donné, κ ou λ, dans la grande majorité (95 %) des amyloses AL, alors qu'un rapport κ/λ anormal ne s'observe que chez un tiers des patients avec une Ig monoclonale non compliquée. Il est aujourd'hui l'examen essentiel, indispensable au diagnostic et au suivi de toute amylose AL ; • la mise en évidence d'un excès d'une CL ou d'une Ig monoclonale entière justifie la recherche d'une éventuelle hémopathie maligne avérée associée, le plus souvent d'un myélome (myélogramme recherchant un excès de plasmocytes et, surtout, l'existence de plasmocytes dystrophiques, radiographies du squelette axial) ou, plus rarement, si l'Ig monoclonale est une IgM, d'une hémopathie lymphoplasmocytaire, type maladie de Waldenström. La découverte d'une Ig monoclonale, éventualité fréquente chez le sujet âgé, ne doit pas conduire à affirmer formellement le diagnostic d'amylose AL. L'étude génétique de 350 patients ayant une amylose considérée comme AL a montré qu'en fait 34 d'entre eux, dont 8 avaient une Ig monoclonale, avaient une forme d'amylose héréditaire (Afib ou ATTR). La caractérisation de la nature des dépôts doit donc être considérée comme pratiquement indispensable.

EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS

ÉTIOLOGIE

COMPLICATIONS

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

V. Traitement La prise en charge des malades ayant une amylose reste difficile. Le pronostic et l'évolution des amyloses dépendent du type et de l'extension des dépôts ainsi que de l'importance de l'atteinte cardiaque. Si certaines amyloses restent sans traitement spécifique, des progrès importants ont été faits dans le traitement des formes où l'on peut entraîner une diminution notable du précurseur protéique responsable. Les nouveaux traitements en cours d'étude, agissant directement sur les dépôts d'amylose, laissent espérer une meilleure prise en charge de l'ensemble des amyloses. Trois types de traitement sont à envisager.

A. Traitements visant à éliminer les dépôts constitués Les approches pharmacologiques ayant utilisé le diméthylsulfoxide (DMSO) et un dérivé d'anthracycline, l'I-Dox, ne sont pas ou peu efficaces. Un analogue des glycosaminoglycanes, le Fibrillex™, qui agit par compétition avec les composés de ce type qui participent à la constitution des fibrilles amyloïdes, a été rapporté comme susceptible de ralentir l'évolution des insuffisances rénales compliquant l'amylose AA. L'utilisation d'anticorps monoclonaux (AcM) reconnaissant des constituants de l'amylose paraît beaucoup plus intéressante. Trois approches sont en cours d'évaluation : • l'administration d'AcM murins anti-CL humaines dirigés contre un épitope conformationnel spécifique de la substance amyloïde, présent quel que soit son type, a permis une élimination accélérée des dépôts d'amylose dans des modèles murins (souris porteuses de tumeurs amyloïdes expérimentales). Leur développement chez l'homme, à partir d'AcM humanisés, est en cours ; • surtout, l'utilisation d'anticorps antisubstance P a montré des résultats remarquables dans un modèle murin d'amylose AA. Chez l'homme, un petit nombre de malades a déjà été traités et les données préliminaires sont très encourageantes. La prise préalable d'un chélateur de la substance P, le CPHPC, qui en permet l'élimination rapide du sérum, est indispensable pour éviter la formation de complexes immuns circulants et leurs conséquences, rénales ou autres ; • enfin, des anticorps monoclonaux comme le NEOD001, reconnaissant des épitopes conformationnels des agrégats, solubles ou déjà déposés de la CL amyloïdogène sont en cours de développement. L'utilisation du NEOD001 permet d'obtenir des réponses d'organes, rénale et cardiaque, dans plus de la moitié des cas.

B. Traitements visant à diminuer la production ou le taux circulant des précurseurs protéiques 1. Amylose AL Les premières études consacrées au traitement de l'amylose AL ont montré qu'une chimiothérapie orale associant un agent alkylant, le melphalan, et la prednisone (schéma de type MP) améliorait la survie et que cette amélioration était liée à l'obtention d'une diminution significative du taux de l'Ig monoclonale, c'est-à-dire d'une réponse immunochimique. Plus récemment, l'introduction de la dexaméthasone, toujours associée au melphalan (schéma M-Dex), a permis une amélioration notable de l'espérance de vie des malades, souvent limitée à quelques mois sous MP, en augmentant la fréquence et la rapidité de la réponse immunochimique, élément pronostique essentiel, particulièrement en cas d'atteinte cardiaque symptomatique. Les résultats des traitements du myélome par melphalan à fortes doses et autogreffe de cellules souches ont incité à appliquer cette stratégie à l'amylose, en sélectionnant les malades susceptibles de tolérer le traitement. Même effectuée chez des malades jeunes, ayant un état cardiorespiratoire, hépatique et général correct, ces traitements intensifs restent à risque avec un taux de mortalité précoce toujours de l'ordre de 10 %. Malgré leurs risques, les traitements intensifs ont été considérés par certains comme supérieurs aux traitements classiques parce qu'entraînant plus souvent des réductions plus importantes de production de l'Ig monoclonale. Pour d'autres, cette possible supériorité n'était que le résultat d'un biais de sélection, le fait de pouvoir être candidat au traitement intensif étant, en soi, un facteur de bon pronostic. Cette position a été confortée par la comparaison randomisée d'un schéma de type intensif avec un traitement par M-Dex, réalisée en France chez 100 malades non sélectionnés. Cette étude a montré que la chimiothérapie orale séquentielle apportait une meilleure survie non seulement à l'ensemble des malades, mais aussi à ceux qui avaient tous les critères de recevabilité de l'autogreffe. L'introduction des nouveaux médicaments du myélome, en particulier du premier inhibiteur du protéasome, le bortézomib (Velcade®), permet d'obtenir un taux de réponse hématologique plus important et l'évaluation de l'association M-Dex + bortézomib par rapport au M-Dex seul est en cours. Dans l'attente de ces données, le schéma M-Dex est la référence, avec incitation à rajouter le bortézomib en cas de non-réponse après 1 à 3 cures, selon le degré d'atteinte cardiaque. En cas d'atteinte cardiaque particulièrement symptomatique (stade 3), il est même recommandé d'utiliser d'emblée le bortézomib (schéma de type VCD, associant bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone). En cas de non-réponse, les autres traitements efficaces dans le myélome, en particulier le lénalidomide, peuvent être utilisés. Plus récemment, l'anticorps monoclonal anti-CD38, antigène surexprimé à la surface des plasmocytes, actuellement utilisé dans le myélome, apparaît également très efficace et bien toléré chez les malades avec amylose AL non-répondeurs ou en rechute. Dans les amyloses associées à une Ig monoclonale de type IgM, les traitements donnés dans la maladie de Waldenström, en particulier la bendamustine associée au rituximab, sont utilisés. L'évaluation de la réponse immunochimique repose sur le suivi du taux des CL libres sériques doit tenir compte de la différence (d) entre les taux de la CL en cause et de celle non impliquée (dFLC), en considérant une très bonne réponse (TBRP) lorsque la dFLC est ≤ 40 mg/l et une réponse partielle (PR) en cas de diminution de la dFLC > 50 %. Parmi les facteurs de réponse clinique, l'évolution des taux des biomarqueurs cardiaques NT-ProBNP et troponine est, également, un facteur clé du pronostic. Le pronostic s'est considérablement amélioré et la survie médiane qui n'était que d'un an et demi à la fin des années 1 990 est maintenant supérieure à 5 ans, le pronostic des patients qui ont une atteinte cardiaque très sévère (stade III du score de la Mayo Clinic avec un NT-proBNP

9 500 pg/ml) restant très péjoratif.

2. Amylose AA Au cours de la FMF, la colchicine, administrée tôt, de façon continue, à faible dose (1 mg/j), empêche la survenue des accès fébriles et prévient l'apparition de l'amylose rénale. Son efficacité dans les autres amyloses AA n'est pas démontrée. Elle est totalement inefficace dans l'amylose AL. Lorsque l'amylose AA est liée à une maladie inflammatoire, le retour à la normale du taux de SAA par traitement de la pathologie en cause, lorsqu'il peut être obtenu, entraîne une régression ou une stabilisation de l'amylose dans la grande majorité des cas. Les molécules anti-TNF pourraient être intéressantes à cet égard.

3. Amylose Aβ2M La meilleure prévention de l'amylose des dialysés est une transplantation rénale précoce, avant la survenue d'une atteinte articulaire. Si la transplantation est réalisée quand les lésions sont déjà constituées, le rétablissement d'une fonction rénale normale arrête l'évolution de l'amylose et s'accompagne d'une amélioration importante des douleurs, sans disparition des lésions géodiques. En situation d'hémodialyse, l'utilisation de membranes de dialyse perméables et biocompatibles retarde l'apparition de l'amylose.

4. Amylose ATTR La transthyrétine étant quasi uniquement synthétisée par le foie, la transplantation hépatique est un traitement efficace des amyloses ATTR. Elle entraîne pratiquement la disparition de la protéine mutée du sérum. L'efficacité et la survie sont d'autant meilleures que la transplantation est pratiquée tôt, avant l'apparition des troubles neurologiques sévères ou de l'atteinte cardiaque. Des dépôts peuvent continuer à se former après transplantation, soit dans les sites où persiste une synthèse de protéine mutée comme l'oeil, soit par dépôt de la protéine native sur les dépôts déjà constitués, en particulier au niveau du coeur. La transplantation hépatique peut également être efficace dans les amyloses par mutation du gène de la chaîne alpha du fibrinogène. Un médicament stabilisant les tétramères de transthyrétine, le tafamidis, peut ralentir l'évolution du déficit neurologique périphérique quand il est donné à un stade précoce, en cas de mutation V30M de la TTR. Aucun effet sur les complications cardiaques n'a été établi. D'autres molécules sont actuellement testées, en particulier le principe actif du thé vert, l'épigallocatéchine, et un antibiotique, la tétracycline.

C. Traitements visant à lutter contre les conséquences délétères des dépôts Les complications viscérales de la maladie justifient fréquemment des traitements symptomatiques. Le syndrome néphrotique nécessite le recours aux diurétiques, en sachant qu'une hypovolémie excessive favorise hypotension et thrombose. La dialyse est requise en cas d'insuffisance rénale terminale, permettant de prolonger la survie, surtout en l'absence d'atteinte cardiaque concomitante. Dans cette situation, la transplantation rénale peut être indiquée, même s'il existe un risque de récidive de la maladie amyloïde sur le greffon en l'absence de traitement spécifique efficace. Le traitement symptomatique des atteintes cardiaques est difficile. La digoxine est classiquement contre-indiquée mais semble pouvoir être utilisée pour ralentir le coeur en cas de troubles du rythme rapides. Les β-bloquants, qui ralentissent le coeur et font baisser le débit cardiaque, et les inhibiteurs calciques, qui sont inotropes négatifs, sont contre-indiqués. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont mal tolérés en raison du bas débit cardiaque et de l'hypotension, fréquents chez ces patients. Le traitement repose essentiellement sur les diurétiques (furosémide et thiazidiques) dont la dose doit être adaptée pour diminuer la surcharge volémique sans entraîner une hypotension trop importante. Les pacemakers sont de plus en plus utilisés puisqu'il semble que la majorité des décès soient liés à des bradycardies importantes, non prévenues par les défibrillateurs implantables dont la place n'est pas complétement établie. Un petit nombre de transplantations cardiaques a été effectué avec une bonne survie si le traitement a permis, avant ou après la transplantation, une bonne réponse hématologique.

ÉVOLUTION/PRONOSTIC

PRÉVENTION

SURVEILLANCE

CAS PARTICULIERS

THÉRAPIES FUTURES


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