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FIÈVRE CHEZ UN PATIENT IMMUNODÉPRIMÉ

INTRODUCTION/GÉNÉRALITÉ

La fièvre aiguë de l'immunodéprimé est une situation fréquente et potentiellement grave. Elle signe généralement l'existence d'une infection et impose rapidement la mise en oeuvre d'un traitement approprié à la symptomatologie et au germe en cause. Elle ne doit jamais être considérée comme banale et nécessite une surveillance rapprochée, au moins quotidienne, de l'évolution. Une aggravation de la symptomatologie et/ou une inefficacité du traitement nécessitent de nouvelles explorations, généralement en hospitalisation. Lorsque la fièvre est prolongée et isolée, elle doit conduire à prescrire une imagerie à la recherche d'un syndrome lymphoprolifératif, d'un cancer ou d'une tuberculose. Il est important de comprendre que la démarche diagnostique dépend du contexte d'immunodépression. Les germes à l'origine d'un sepsis ne sont ainsi pas les mêmes en cas de déficit portant sur les lymphocytes T, les lymphocytes B ou les polynucléaires neutrophiles (voir chapitre 2). Par ailleurs, la récidive d'épisodes infectieux « banals » (par exemple récidives de pneumopathie bactérienne), la survenue d'infection par des germes opportunistes (par exemple pneumopathie à Pneumocystis jirovecii) ou par des germes fréquemment rencontrés mais dans des situations cliniques inhabituelles (par exemple méningo-encéphalite à entérovirus) imposent de rechercher un déficit immunitaire.

HISTORIQUE

PHYSIOPATHOLOGIE

ÉPIDÉMIOLOGIE

FACTEURS DE RISQUES

EXAMEN CLINIQUE

Tableaux cliniques schématiques L'élément essentiel de l'orientation diagnostique est le type de déficit immunitaire, qui permet d'envisager les tableaux cliniques attendus. A. Fièvre chez un patient présentant un déficit de l'immunité cellulaire 1. Contextes On retrouve : • des déficits secondaires : de plus en plus fréquents, suite à l'administration d'un traitement immunosuppresseur pour une maladie auto-immune ou une transplantation d'organe. Il est important de savoir que les corticoïdes, même à petites doses (5 mg par jour), dépriment le système immunitaire lorsqu'ils sont administrés de façon prolongée. Il faut citer évidemment ici également l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; • des déficits héréditaires de l'immunité cellulaire, rares (voir chapitre 2).

2. Pathogènes Dans les déficits immunitaires cellulaires, les infections sont assez polymorphes, impliquant des virus (herpesvirus), des bactéries intracellulaires (Mycobacterium tuberculosis, mycobactéries atypiques), des parasites (Toxoplasma gondii) ou des champignons (Pneumocystis jirovecii, Candida). Le déficit immunitaire est rarement isolé et peut s'associer en fonction du contexte à un certain degré de déficit humoral, notamment au cours de l'infection par le VIH, ou touchant les neutrophiles, par exemple dans les suites d'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. En fonction du contexte, les infections attendues peuvent être différentes. Les trois situations les plus classiques sont la greffe d'organe, l'infection par le VIH et les traitements immunosuppresseurs hors greffe.

3. Patient transplanté d'organe La transplantation rénale est une des situations les plus fréquentes de déficit immunitaire T (environ 30 000 patients sont en France porteurs d'un greffon rénal, voir chapitre 5). L'infection est, chez ces patients, la première complication du traitement. Le type d'infection dépend de son délai de survenue par rapport à la date de la transplantation. Phase précoce Pendant la phase précoce qui couvre le premier mois et surtout les 15 premiers jours suivant la greffe, les infections sont le plus souvent nosocomiales. Il s'agit de pneumopathies postopératoires, d'infections urinaires sur sonde urétérale ou d'infections sur cathéter. Phase intermédiaire La phase intermédiaire concerne les mois 2 à 6, en particulier les trois premiers mois. Le déficit de l'immunité cellulaire est alors majeur, lié au traitement immunosuppresseur ayant associé un traitement d'induction souvent lymphopéniant par globulines antithymocytaires et une trithérapie (inhibiteur de la calcineurine : Prograf® ou Néoral® ; antiprolifératif : Cellcept® ou Myfortic® ; corticoïdes). Les infections sont, en l'absence de prophylaxie, liées à deux germes opportunistes majeurs : Pneumocystis jirovecii et le cytomégalovirus.

Pneumocystis jirovecii Pneumocystis jirovecii est responsable de pneumopathies interstitielles rapidement hypoxémiantes et mortelles en l'absence de traitement spécifique par sulfaméthoxazole-triméthoprime (Bactrim®) par voie intraveineuse à forte dose. Le diagnostic repose sur la mise en évidence de kystes ou de trophozoïtes de Pneumocystis dans les expectorations induites ou, surtout, dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire. L'administration de Bactrim®, à raison d'un comprimé par jour dès la transplantation pendant les six premiers mois, permet de prévenir quasi totalement la survenue d'infection à Pneumocystis durant cette période. En cas d'intolérance au Bactrim®, des aérosols mensuels de Pentacarinat® ou l'atovaquone peuvent être utilisés. Cytomégalovirus Le cytomégalovirus (CMV) est responsable de pneumopathies interstitielles, d'infections hépatiques ou digestives (duodénites et colites) ou plus rarement de méningo-encéphalites. L'infection comporte trois stades : • le stade I, asymptomatique, et présence de virus détecté dans le sang par PCR (polymerase chain reaction) ; • le stade II : fièvre, syndrome pseudogrippal et anomalies biologiques – thrombopénie < 100 G/L, leucopénie < 3 G/L, augmentation des transaminases (× 2), hyponatrémie ; • le stade III, caractérisé par une atteinte d'organe.

Le risque de survenue de cette infection dépend des sérologies du donneur et du receveur. Le risque est décroissant en fonction des couples suivants : donneur positif/receveur négatif, donneur positif/receveur positif, donneur négatif/receveur positif. L'analyse du risque guide la stratégie thérapeutique : • une prophylaxie par valganciclovir per os, à dose adaptée à la fonction rénale, est utilisée en cas de donneur positif/receveur négatif car le risque de primo-infection est majeur chez ces patients. Ce traitement est poursuivi pendant 6 mois avec un risque de survenue d'infection, généralement modérée, à l'arrêt du traitement ; • lorsque le receveur est positif, deux stratégies peuvent être utilisées : – traitement préventif pendant 3 mois, surtout en cas d'utilisation de globulines antithymocytaires ayant induit une déplétion en lymphocytes T CD4 ; – traitement préemptif : celui-ci est institué en cas de positivation de la PCR sanguine CMV réalisée chaque semaine à partir de la 3e semaine pendant les trois premiers mois ; il consiste en l'administration de gancyclovir IV (5 mg/kg toutes les 12 heures) pendant 14 jours.

Autres À côté de ces infections à germes opportunistes, on peut observer des infections urinaires, à type de pyélonéphrite, surtout chez la femme ou en cas d'antécédents urologiques. Elles sont néanmoins relativement rares en raison de l'administration prophylactique de Bactrim®. Phase tardive Six mois après la transplantation, le déficit immunitaire est moindre, sauf chez les patients chez qui la reconstitution immunitaire après déplétion T par globulines antithymocytaires reste très incomplète, avec un taux de lymphocytes T CD4 inférieur à 0,2 G/L. Les infections opportunistes sont moins fréquentes, mais peuvent s'observer plusieurs années après la greffe sous forme de pneumopathie à Pneumocystis jirovecii (surtout en cas d'administration prolongée de corticoïdes), d'infection ou de réinfection tardive à CMV, d'abcès cérébraux (Nocardia, Aspergillus, très rarement toxoplasmose). La survenue d'une fièvre prolongée peut également révéler une tuberculose ou un syndrome lymphoprolifératif B lié au virus d'Epstein-Barr (EBV). Les infections communautaires sont plus fréquentes. Elles se manifestent sous forme de pneumopathies ou de pyélonéphrites dont la répétition doit conduire à la recherche d'une cause anatomique, en particulier d'un reflux vésico-urétéral. Il est à noter que l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques prédispose par ailleurs à une fréquence accrue d'infection par Aspergillus, notamment respiratoire, du fait des épisodes de neutropénie prolongée et des effets secondaires de l'irradiation corporelle totale sur le parenchyme pulmonaire.

4. Patient infecté par le VIH Les infections secondaires tendent à diminuer au cours de l'infection par le VIH en raison de l'efficacité des traitements antirétroviraux. Toutefois, celles-ci restent présentes et potentiellement graves lorsque le déficit immunitaire est profond. Si des infections opportunistes apparaissent quand le taux de lymphocytes T CD4 baisse au-dessous de 0,2 G/L, on observe même en cas de déficit immunitaire moins important une augmentation de l'incidence d'infections tuberculeuses et de pneumopathies à pneumocoque. Le diagnostic est orienté par le tableau clinique. Quelle que soit la situation clinique, il convient toujours d'apprécier les points suivants : • antécédents infectieux ; • notion de prophylaxie anti-infectieuse (Bactrim®) ; • détermination rapide du taux de CD4. Les principales infections chez le patient VIH sont pulmonaires et cérébrales.

Infections pulmonaires Il y a schématiquement trois tableaux cliniques avec des aspects radiologiques différents (figure 3.1) : • tableau de dyspnée aiguë chez un patient avec un taux de CD4 inférieur à 0,2 G/L, associé à une hypoxie et un aspect alvéolo-interstitiel sur la radiographie pulmonaire sans notion de prophylaxie par Bactrim® : cela est évocateur d'une pneumocystose pulmonaire. Le traitement repose sur l'administration de Bactrim® à fortes doses pendant 3 semaines, associée à une corticothérapie en cas de PaO2 < 70 mmHg ; • tableau de dyspnée aiguë, quel que soit le taux de CD4, associé à un aspect alvéolaire sur la radiographie pulmonaire : cela est évocateur d'une pneumopathie à pneumocoques, dont la fréquence est augmentée chez les patients VIH ; • tableau torpide avec altération de l'état général, sueurs nocturnes et aspect d'infiltration des sommets sur la radiographie pulmonaire, évocateur d'une tuberculose.

Infections cérébrales Il existe plusieurs tableaux cliniques. • L'existence d'une fièvre avec déficit neurologique chez un patient VIH avec un taux de CD4 inférieur à 0,2 G/L en l'absence de prophylaxie par Bactrim® doit conduire à envisager le diagnostic de toxoplasmose cérébrale. Une IRM (ou une tomodensitométrie) cérébrale doit être effectuée en urgence. L'IRM montre une ou des images d'abcès avec prise de contraste « en cocarde » et souvent un oedème périlésionnel (figure 3.2). Une sérologie toxoplasmique doit être demandée. Cet examen a une mauvaise valeur prédictive positive, mais une assez bonne valeur prédictive négative. Si l'aspect à l'imagerie l'autorise, on peut également effectuer une ponction lombaire visant à effectuer une recherche de toxoplasme par PCR. Cet examen spécifique est toutefois assez peu sensible. La plupart du temps, le contexte suffit à poser le diagnostic et à débuter en urgence, sans attendre les résultats de ces examens, un traitement associant en première intention de la pyriméthamine associée à de l'acide folinique et de la sulfadiazine pour une durée de 6 semaines. Une imagerie cérébrale doit être effectuée après 15 jours de traitement. Une aggravation clinique et/ou radiologique conduit à réaliser une biopsie stéréotaxique visant à écarter un diagnostic alternatif, notamment un lymphome cérébral. • Un tableau neurologique déficitaire progressif sans fièvre doit conduire à évoquer une leucoencéphalite multifocale progressive (syndrome LEMP). Il s'agit toutefois d'une pathologie survenant chez des patients très immunodéprimés (CD4 inférieurs à 0,1 G/L). Le diagnostic est confirmé devant l'aspect radiologique de lésions hyperintenses ne prenant pas le contraste, sans effet de masse, associé à la détection de l'agent pathogène dans le liquide céphalorachidien (LCR), le virus JC, un papovavirus qui tire son nom des initiales du premier malade chez qui il a été identifié. • Devant un tableau de méningite aiguë chez un patient immunodéprimé (CD4 inférieurs à 0,1 G/L), il faut évoquer une cryptococcose neuroméningée. Ce champignon est recherché dans le LCR (encre de Chine, antigène) et dans le sang (antigénémie). En cas de confirmation du diagnostic, un traitement par amphotéricine, associée souvent à de la 5-fluocytosine, est débuté.

Autres infections Chez un patient immunodéprimé avec un taux de CD4 inférieur à 0,1 G/L, il faut toujours rechercher, quel que soit le tableau clinique, une infection par le CMV (PCR san-guine) ou par cryptocoque (antigénémie) évoluant à bas bruit. La présence d'une PCR positive pour le CMV doit conduire à réaliser un fond d'oeil pour dépister une rétinite. Le CMV peut être à l'origine d'autres tableaux cliniques, notamment de diarrhées fébriles, mais qui sont de plus en plus rares. Le traitement repose en première intention sur le gancyclovir IV. Enfin, une fièvre peut révéler un lymphome agressif dont la fréquence est augmentée chez les patients VIH.

5. Patient sous traitement immunosuppresseur (hors greffe) Les patients sous traitement immunosuppresseur sont exposés aux mêmes types d'infections que les patients greffés, voir Annexe Immunosuppresseurs et Biothérapies. L'utilisation de plus en plus large de thérapies ciblées, notamment d'anticorps anticytokines, peut induire des risques infectieux spécifiques. Ainsi, les anticorps ciblant le tumor necrosis factor (TNF), très largement utilisés au cours notamment de la polyarthrite rhumatoïde, exposent à des risques spécifiques, en particulier à des infections tuberculeuses imposant leur dépistage (intradermoréaction, production d'interféron par IGRA ou interferon gamma release assay) lors de la mise en place de ce traitement. Toutefois, ce dépistage peut être pris en défaut. Un grand nombre de thérapies ciblées sont en cours de développement, qui nécessitent d'être attentif aux recommandations de prophylaxie et de surveillance spécifiques de chacune d'entre elles. Enfin, il faut rappeler que les corticoïdes administrés de manière chronique (prise de 20 mg d'équivalent prednisone pendant plus de 15 jours) induisent un déficit immunitaire T. Ces médicaments, même lorsque la durée de traitement est courte, peuvent être à l'origine d'une anguillulose maligne associant une fièvre, des diarrhées, des douleurs abdominales et des signes extradigestifs avec notamment une atteinte pulmonaire, tableau dont le pronostic est assez sévère. Cela impose le traitement de principe de ce pathogène avant l'introduction d'un traitement par corticoïdes chez les patients ayant séjourné en zone d'endémie, même plusieurs années auparavant.

B. Fièvre chez un patient porteur d'un déficit de l'immunité humorale 1. Contexte Le déficit peut être au premier plan et déjà connu ou être révélé par l'infection. On retrouve : • des déficits humoraux héréditaires comme le déficit immunitaire commun variable (DICV) (voir chapitre 2) ; • des déficits humoraux secondaires : évoquer cette hypothèse au cours des pathologies lymphoïdes de la lignée B (leucémie lymphoïde chronique, leucémie aiguë lymphoblastique, myélome multiple, maladie de Waldenström), des pathologies entraînant des pertes d'immunoglobulines (entéropathie exsudative, syndrome néphrotique) ou des traitements ciblant les lymphocytes B (anti-CD20) ou le complément (éculizumab, Soliris®).

2. Pathogènes Les principaux germes retrouvés ici sont les bactéries extracellulaires encapsulées, particulièrement Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae, ainsi que les Neisseriae dans les déficits en complément.

3. Déficits en anticorps Lors des déficits en gammaglobulines, l'infection s'installe principalement dans la sphère ORL ou le poumon, et est généralement purulente. Il peut s'agir d'une sinusite, d'une ethmoïdite, d'une mastoïdite, d'une otite, d'une pleurésie ou encore d'une pneumopathie franche lobaire aiguë. Une antibiothérapie probabiliste doit être débutée en urgence, soit ciblant le pneumocoque (amoxicilline), soit éventuellement plus large (céphalosporines de troisième génération de type céfotaxime ou ceftriaxone).

4. Asplénisme L'asplénisme est souvent connu (splénectomie), mais peut n'avoir pas été dépisté et être secondaire à des infarctus spléniques à répétition comme dans la drépanocytose homozygote. Le risque infectieux est important et persiste tout au long de la vie, ce qui impose, devant un tableau évoquant une infection bactérienne, de débuter en urgence, après avoir effectué les prélèvements à visée bactériologique, une antibiothérapie avec céfotaxime ou ceftriaxone.

5. Déficits en complément Les défauts autosomiques récessifs en C2, C3, C4 et en facteurs H et I entraînent des infections bactériennes récurrentes, alors que ceux des composés du complexe d'attaque membranaire (C5 à C9) et les défauts en properdine liés à l'X entraînent uniquement des infections invasives à Neisseria. La cause actuelle la plus fréquente de fièvre associée à un déficit du complément est liée à l'utilisation d'anticorps thérapeutiques anti-C5 (éculizumab, Soliris®) qui bloquent le complexe d'attaque membranaire C6-C7-C8. Le Soliris® est administré dans le traitement de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne, du syndrome hémolytique et urémique atypique ainsi que dans certains rejets aigus de greffe d'organe médiés par des anticorps.

C. Neutropénies 1. Contexte Dans le cas des déficits secondaires, les neutropénies sont essentiellement observées à la suite de traitement par chimiothérapie d'un cancer, tumeur solide ou leucémie. Il existe une période de neutropénie plus ou moins longue lors d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Certains médicaments peuvent, enfin, présenter une toxicité conduisant à une agranulocytose. Les déficits héréditaires de l'immunité innée existent mais sont rares.

2. Pathogènes La durée de la neutropénie est un élément essentiel pour apprécier le risque microbiologique. Les neutropénies de courte durée (moins de 7 jours) sont associées à des infections à entérobactéries et à streptocoques. Les neutropénies prolongées (plus de 7 jours) exposent par ailleurs à des infections par Pseudomonas aeruginosa et à des infections fongiques (Aspergillus ou Candida) si la neutropénie est profonde. Il faut évoquer par ailleurs une possible infection par un staphylocoque devant une infection de la peau ou des tissus mous ou en cas de présence d'un cathéter veineux central.

3. Symptomatologie clinique et prise en charge Il s'agit d'infections potentiellement graves à type de bactériémie ou de septicémie, à point de départ digestif par translocation bactérienne. La prise en charge repose sur une antibiothérapie probabiliste précédée de la réalisation des prélèvements nécessaires aux examens bactériologiques : hémocultures, analyse de cathéters, urines (ECBU). La prise en charge dépend du contexte : • chez un patient autonome sans signe de gravité avec une durée de neutropénie estimée à moins de 7 jours, la prise en charge est ambulatoire par une antibiothérapie orale associant amoxicilline, acide clavulanique et cirpofloxacine ; une hospitalisation est requise en cas de persistance de la fièvre après 3 jours ; • chez un patient avec une neutropénie de plus de 7 jours, l'hospitalisation est nécessaire pour réaliser une antibiothérapie couvrant Pseudomonas aeruginosa (céfépime ou association pipéracilline-tazobactam) ; des signes de gravité imposent l'adjonction d'un aminoside. En cas de suspicion d'infection, de cathéter central ou devant des signes d'infection cutanée ou des tissus mous, il faut ajouter un traitement par glycopeptides (vancomycine). La persistance de la fièvre conduit à chercher une aspergillose (antigénémie aspergillaire, tomodensitométrie thoracique) chez un patient présentant une neutropénie chronique. Il est important de retenir deux autres points dans la prise en charge d'une fièvre chez un patient neutropénique : • l'origine infectieuse de la fièvre est rarement documentée et le traitement antibiotique doit être arrêté lors de la sortie d'aplasie ; • lorsque l'épisode fébrile a été précédé d'infections bactériologiquement documentées, l'antibiothérapie probabiliste doit couvrir les germes précédemment isolés.

III. Prophylaxie La prévention des infections est un élément important de la prise en charge des déficits immunitaires. Cette prévention tient compte de la fréquence et de la sévérité des infections attendues, mais également de la toxicité des médicaments utilisés. Par ailleurs, outre l'utilisation de médicaments, le recours à la vaccination doit être envisagé chaque fois que cela est possible.

A. Vaccinations L'existence d'un déficit immunitaire est une contre-indication à la vaccination avec un vaccin atténué. Cependant, la vaccination contre la fièvre jaune n'est contre-indiquée chez le sujet infecté par le VIH qu'en cas d'un taux de CD4 inférieur à 0,2 G/L. L'existence d'un déficit immunitaire diminue l'efficacité des autres vaccins qui, même si leur efficacité est diminuée, ont cependant un intérêt important (vaccinations antigrippale ou antipneumococcique). Lorsque la mise en place d'un traitement immunosuppresseur peut être planifiée, il convient de vacciner le patient au moins 2 semaines avant le début de celui-ci. Les vaccinations peuvent être envisagées 3 mois après l'arrêt d'un traitement par corticoïdes si celui-ci comporte une dose supérieure à 20 mg d'équivalent-prednisone par jour pendant plus de 15 jours.

B. Chimioprophylaxie Le choix de la chimioprophylaxie dépend du type de déficit immunitaire.

1. Déficit de l'immunité cellulaire Le Bactrim® permet de prévenir la toxoplasmose et la pneumocystose. Ce traitement est recommandé chez les greffés, chez les patients VIH avec un taux de CD4 inférieur à 0,2 G/L et en cas de corticothérapie prolongée. L'aciclovir ou le valaciclovir sont indiqués après une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Le valaciclovir permet de prévenir les infections à CMV. Le cas particulier du greffé d'organe a été décrit plus haut. Chez le patient VIH, ce traitement n'est prescrit qu'en prophylaxie secondaire, c'est-à-dire après une infection à CMV et en attendant l'obtention d'une restauration immunitaire suffisante sous traitement antirétroviral. L'ivermectine est prescrite en prévention de l'anguillulose maligne chez les patients sous corticoïdes ayant séjourné dans un pays tropical, même si ce séjour est ancien. Les patients bénéficiant d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques recevront par ailleurs une prophylaxie par fluconazole pendant les trois premiers mois postgreffe pour prévenir les candidoses systémiques.

2. Déficit de l'immunité humorale Les prophylaxies médicamenteuses sont plus discutées dans ce contexte. Certains auteurs recommandent l'utilisation d'une antibioprophylaxie par pénicilline V chez le patient asplénique, essentiellement chez l'enfant.

EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS

ÉTIOLOGIE

COMPLICATIONS

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

ÉVOLUTION/PRONOSTIC

PRÉVENTION

SURVEILLANCE

CAS PARTICULIERS

THÉRAPIES FUTURES


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