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LUPUS ÉRYTHÉMATEUX SYSTÉMIQUE

INTRODUCTION/GÉNÉRALITÉ

Le lupus érythémateux systémique, autrefois appelé lupus érythémateux aigu disséminé (terminologie désuète), est une maladie auto-immune systémique dont l'aspect clinique est très polymorphe et dont l'origine multigénique laisse la place à des facteurs environnementaux susceptibles de provoquer des poussées évolutives. Les anomalies immunologiques se traduisent par la présence de nombreux autoanticorps qui constituent une aide précieuse au diagnostic et contribuent, pour certains, au développement des lésions tissulaires. L'évolution de cette maladie est capricieuse, variable d'un sujet à l'autre, se faisant généralement par poussées entrecoupées de phases de rémission. Son pronostic est dépendant des organes touchés, notamment le rein et le système nerveux central.

HISTORIQUE

PHYSIOPATHOLOGIE

ÉPIDÉMIOLOGIE

Dans 65 % des cas, la maladie débute entre 16 et 55 ans. De multiples recherches ont permis de conclure à la présence de nombreux gènes de susceptibilité dans le développement du lupus érythémateux systémique. Il existe en effet une fréquence anormale de pathologies lupiques dans la famille des patients (10 à 15 %) et le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes est de 20 à 34 %. Les gènes de susceptibilité actuellement reconnus sont les gènes HLA de classe II (DR2 et DR3), les gènes codant des protéines du complément (rares déficits homozygotes en C1q, déficits complets en C2 ou en C4, ou déficits d'un des deux isotypes de C4, C4A et C4B). Enfin, il a été décrit un polymorphisme des récepteurs de faible affinité pour les immunoglobulines G (IgG) (FcγRII et FcγRIII). De nombreux autres gènes ont été décrits sans que les mécanismes de leur implication ne soient vraiment éclaircis (PTPN22, STA4, IRF5, TNFAIP3, BLK, TLR7, etc.). Pour l'instant, l'état des connaissances de ces polymorphismes n'est pas suffisant pour être utilisé à visée diagnostique ou pronostique. Sur ce terrain génétique prédisposant complexe, certains facteurs environnementaux sont susceptibles de déclencher des poussées de la maladie. Les rayons ultraviolets B contribuent au développement de manifestations cutanées et systémiques. La participation de facteurs hormonaux est très vraisemblable en raison de la prévalence nettement plus élevée du lupus érythémateux systémique chez la femme (sex ratio : 9/1). Certains médicaments sont connus pour donner des lupus dits « induits » (minocyline, procaïnamide, hydralazine, diltiazem, etc.) qui sont en général limités à des formes cutanées et articulaires avec parfois des sérites et des signes généraux.

FACTEURS DE RISQUES

EXAMEN CLINIQUE

A. Critères diagnostiques Les manifestations inaugurales du lupus érythémateux systémique sont variables d'un patient à l'autre et les formes paucisymptomatiques sont nombreuses. Le lupus érythémateux systémique débute souvent par des signes généraux (fièvre, asthénie) et des symptômes cutanés/articulaires. Les atteintes multiviscérales constituent toutefois les formes les plus caractéristiques. L'argument diagnostique biologique reste d'une grande importance pour le diagnostic (tableau 9.1). Le diagnostic repose sur un ensemble de critères qui constituent autant de situations cliniques et/ou biologiques qui doivent conduire à rechercher la maladie. Deux séries de critères ont été validées. Les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) (tableau 9.2) et les critères SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) (tableau 9.3), plus récents. Il faut préciser que ce sont des critères de classification dont l'objectif primaire reste d'homogénéiser une cohorte de patients à des fins de publication ou de traitement. Ces critères ont le mérite de cerner des éléments utiles pour définir la pathologie au plan clinique et biologique, mais ils sont parfois pris en défaut en sensibilité, notamment au début de la maladie, et en spécificité. Le diagnostic de lupus érythémateux systémique requiert au moins quatre critères ACR. Parfois, notamment au début de la maladie, seuls deux ou trois critères peuvent être présents. On parle alors de syndrome « lupus-like » en restant prudent sur l'avenir car d'autres maladies auto-immunes peuvent au début ressembler à un lupus érythémateux systémique. Pour les critères SLICC, le diagnostic nécessite quatre critères, incluant au moins un critère clinique et un critère immunologique ou une glomérulonéphrite lupique prouvée par biopsie avec des anticorps antinucléaires ou anti-ADN natif.

B. Commentaires généraux Pour le diagnostic, les critères sont cumulatifs et n'ont pas besoin d'être présents simultanément. Les symptômes surviennent chez des sujets jeunes (le plus souvent entre 20 et 40 ans) et peuvent rester isolés ou s'associer selon divers tableaux plus ou moins complexes. Ils peuvent s'accompagner de signes généraux d'asthénie, d'anorexie et surtout de fièvre dont les aspects sont variables. Les signes cutanés (décrits dans les tableaux 9.1 et 9.2) sont importants à connaître car, lorsqu'ils sont présents, ils sont d'une importante aide diagnostique. Cependant, et contrairement à ce que suggère le nom de la maladie, beaucoup de patients n'ont aucun signe cutané. Les thromboses veineuses et artérielles sont fréquentes chez les patients. Cet état prothrombotique est lié le plus souvent à la présence d'anticorps antiphospholipides réalisant ainsi un syndrome dit « secondaire » des antiphospholipides (voir la deuxième partie de ce chapitre). Dans la majorité des cas, la gravité de l'atteinte viscérale du lupus érythémateux systémique tient à l'atteinte de l'un des trois organes cibles que sont le système cardiovasculaire, le système nerveux central et le rein. Aujourd'hui, les principales complications sont néanmoins iatrogènes (notamment infections liées à l'immunosuppression) et cardiovasculaires à long terme.

C. Signes cardiovasculaires La péricardite est fréquente et souvent récidivante. L'endocardite lupique, beaucoup plus rare (endocardite subaiguë de Libmann-Sacks), touche avec prédilection la valve mitrale et s'accompagne d'épaississement valvulaire et de végétations. Il s'agit d'une endocardite non infectieuse liée à la présence d'anticorps antiphospholipides. Cette endocardite est en règle générale bien tolérée sur le plan hémodynamique, mais peut parfois nécessiter un remplacement valvulaire. Elle peut également se compliquer d'une greffe bactérienne ou d'une thrombose valvulaire susceptible de provoquer des embolies artérielles systémiques. La myocardite lupique est également rare et peut se manifester initialement par des troubles de la conduction auriculoventriculaire, une tachycardie sinusale, une cardiomégalie et surtout une insuffisance cardiaque dont l'évolution peut être brutale. Le lupus érythémateux systémique peut se compliquer de vascularites dont la gravité dépend des organes cibles (par exemple tube digestif).

D. Signes neuropsychiatriques Ces signes sont de fréquence et de sévérité très variables. Sur le plan neurologique, peuvent être observés : des céphalées, des crises comitiales, des méningites lymphocytaires aseptiques, des accidents ischémiques centraux, une myélite, des atteintes névritiques uniques ou multiples, des mouvements anormaux de type choréiforme. Il faut également classer dans ce cadre les vascularites rétiniennes qui peuvent survenir au cours des poussées lupiques. Il est fréquemment difficile d'affirmer la nature organique de manifestations cliniques telles que céphalées, état dépressif ou psychose. Cela explique vraisemblablement la variabilité de la fréquence des signes neuropsychiatriques reconnus au cours du lupus érythémateux systémique dans les diverses séries publiées. Les mécanismes de ces lésions restent actuellement discutés : atteinte de type vascularite inflammatoire ou atteinte fonctionnelle liée à la présence d'autoanticorps pathogènes. Certains accidents neurologiques sont vraisemblablement à mettre sur le compte de phénomènes ischémiques liés à des thromboses secondaires au syndrome des antiphospholipides.

E. Signes rénaux L'atteinte rénale est très fréquente au cours du lupus érythémateux systémique et constitue un des éléments principaux du pronostic. Cette atteinte n'est cependant responsable de symptômes que dans 30 à 50 % des cas. La néphropathie peut être révélatrice de la maladie et survient dans la majorité des cas au cours des cinq premières années. Sa fréquence est accrue au cours des lupus érythémateux systémiques présentant des signes d'activité immunologique avec des taux d'anticorps anti-ADN élevés et une hypocomplémentémie de consommation. Il faut la rechercher systématiquement lorsque le diagnostic est suspecté ou posé. Schématiquement, on peut opposer par leur profil évolutif deux formes graves de néphropathie. La première est liée à un processus inflammatoire intense, responsable d'une néphropathie glomérulaire rapidement progressive, pouvant conduire en l'absence de traitement à l'insuffisance rénale terminale en quelques semaines ou quelques mois. La deuxième forme est d'évolution chronique, liée à des poussées successives, dégradant chaque fois un peu plus la fonction rénale. L'Organisation mondiale de la santé a proposé une classification des différents types de néphropathies lupiques. Elle permet une standardisation de la prise en charge des patients, bien que les corrélations anatomocliniques restent encore très imparfaites. La biopsie rénale est indispensable dès lors qu'il existe un syndrome glomérulaire. Elle permet de décrire le tissu rénal selon six classes. La classe I correspond à des glomérules normaux. Dans la classe II, il existe une altération mésangiale isolée (mésangiopathie). Le risque de l'évolution vers l'insuffisance rénale est observé essentiellement dans les glomérulonéphrites prolifératives focales (classe III) ou diffuses (classe IV). La classe V est une glomérulonéphrite extra-membraneuse. La classe VI est une forme sclérosée diffuse. De 20 à 30 % des néphropathies lupiques environ évoluent vers l'insuffisance rénale chronique dans un délai de 5 à 10 ans.

EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS

ÉTIOLOGIE

COMPLICATIONS

La maladie peut être aggravée par l'exposition solaire et les facteurs hormonaux. La contraception orale par oestroprogestatifs n'est plus contre-indiquée au cours du lupus érythémateux systémique en phase quiescente, sauf si les patientes ont des anticorps antiphospholipides. La grossesse peut modifier l'évolution du lupus érythémateux systémique. Le désir de grossesse, fréquent compte tenu de l'âge des patientes souffrant de cette affection, justifie un encadrement médical qui conduit à réaliser un bilan rénal avant que la grossesse ne débute, ainsi que la recherche des deux autoanticorps potentiellement pathogènes au cours de la grossesse : les antiphospholipides responsables d'avortements répétés et les anticorps anti-SS-A/Ro susceptibles de provoquer un bloc auriculoventriculaire foetal aux alentours de la 20e semaine de gestation. La grossesse n'est toutefois pas contre-indiquée au cours du lupus érythémateux systémique, surtout si elle débute alors que la maladie est quiescente cliniquement et biologiquement. Dans ces conditions, le risque de complications, notamment rénales, est faible. En revanche, ce risque maternel et foetal (prématurité en particulier) devient important chez une femme enceinte dont le lupus érythémateux systémique est mal contrôlé au moment du début de la grossesse, et en particulier s'il existe une néphropathie glomérulaire évolutive et une hypertension artérielle. Le tabac est également un facteur aggravant du lupus érythémateux systémique.

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

A. Non pas un mais des traitements Le lupus érythémateux systémique est une pathologie chronique dont la variabilité et la gravité des manifestations expliquent que le traitement ne soit pas monomorphe. La diversité des manifestations souligne la nécessité d'une prise en charge multidisciplinaire à type « parcours de soins ». • Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, comme l'aspirine, peuvent être proposés dans les formes mineures, en particulier cutanéo-articulaires. • Les antipaludéens de synthèse ont une efficacité démontrée, bien que leur mode d'action reste inconnu. Ils semblent particulièrement indiqués dans les formes cutanées et articulaires et pleuropéricardiques. Ils nécessitent la mise en place d'une surveillance ophtalmologique et cardiologique régulière. • La corticothérapie est le traitement de référence des formes aiguës (des poussées) de l'affection. Elle est indispensable dans les formes viscérales graves, en particulier rénales, neurologiques et hématologiques, à des posologies souvent élevées (de 1 à 1,5 mg/kg/ jour de prednisone, voire en bolus de 1 g de méthylprednisolone pendant 1 à 3 jours). Une réduction très progressive de la corticothérapie au décours de la poussée est impérative, visant à établir une dose minimale sous laquelle les symptômes sont contrôlés. • L'utilisation des immunosuppresseurs est réservée aux atteintes viscérales graves, en particulier rénales et cérébrales. Le cyclophosphamide est prescrit sous forme de perfusions mensuelles sur des périodes de 6 à 12 mois, associées à une corticothérapie. L'azathioprine, le méthotrexate, le mycophénolate mofétil et, moins fréquemment, la ciclosporine sont utilisés, en particulier à visée d'épargne cortisonique. D'autres thérapeutiques, notamment « biologiques », ont fait l'objet de résultats intéressants, mais leur place dans l'arsenal thérapeutique doit être précisée (anti-CD20 : rituximab ; anti-blyss : bélimumab).

B. Éléments de la surveillance d'un patient atteint de lupus érythémateux systémique En dehors des éléments cliniques qui sont d'une grande importance, un certain nombre de paramètres biologiques ont été proposés pour servir de base à la surveillance du lupus érythémateux systémique dont l'évolution se traduit par des poussées entrecoupées de rémissions plus ou moins longues. Il n'est pas utile de répéter la recherche des anticorps antinucléaires, qui sont un marqueur de diagnostic de la maladie, mais dont le taux n'est pas corrélé avec l'évolutivité. Les paramètres qui semblent les plus utiles restent la vitesse de sédimentation (sous réserve qu'il n'y ait pas d'hypergammaglobulinémie importante), le taux des anticorps anti-ADN natif (bien que ce taux ne soit pas corrélé avec l'évolution chez tous les patients), le taux du complément sérique (CH50 et fractions C3, C4), souvent abaissé au cours des poussées (sous réserve qu'il n'y ait pas de déficit constitutionnel), et en cas de néphropathie, la protéinurie de 24 heures, l'examen du sédiment urinaire et le taux de la créatinine sérique. La protéine C réactive est le plus souvent normale et stable en dehors d'une sérite ou d'une infection intercurrente (toujours à craindre en cas de traitement immunosuppresseur).

ÉVOLUTION/PRONOSTIC

Plusieurs facteurs de mauvais pronostic sont reconnus : • la présence d'une néphropathie glomérulaire lupique ; • une atteinte du système nerveux central, en particulier les crises comitiales et les accidents hémiplégiques ; • une thrombopénie inférieure à 60 G/L ; • un syndrome des antiphospholipides associé ; • une hypertension artérielle et ses complications vasculaires, majorées par la corticothérapie ; • une mauvaise réponse aux traitements.

PRÉVENTION

SURVEILLANCE

CAS PARTICULIERS

THÉRAPIES FUTURES


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