Apprenez à connaître les pathologies et participez au développement du savoir commun

Cette version (2020/02/03 20:02) est en ébauche.

PATHOLOGIES AUTO-IMMUNES

INTRODUCTION/GÉNÉRALITÉ

A. Pour comprendre En 1897, le microbiologiste allemand Paul Ehrlich a découvert une des caractéristiques fondamentales du système immunitaire : son pouvoir de discriminer le soi du non-soi. Par l'expression horror autotoxicus, il a été le premier à définir la capacité du système immunitaire de rejeter les substances étrangères tout en laissant intactes les structures de l'organisme. Ehrlich postulait alors que toute anomalie dans la reconnaissance du soi et du non-soi pouvait déclencher l'apparition d'une réaction immunitaire contre un ou plusieurs des constituants de l'organisme, entraînant sa destruction. Ehrlich venait de définir la pathologie auto-immune. La capacité de discriminer le soi du non-soi est un processus actif acquis dans les organes lymphoïdes primaires, la moelle osseuse hématopoïétique et le thymus (tolérance centrale), puis parachevé en périphérie dans les organes lymphoïdes secondaires (tolérance périphérique). À l'issue de ce processus, les lymphocytes B et T reconnaissant les propres constituants de l'organisme ont été soit éliminés (délétion), soit exclus des sites anatomiques exprimant l'autoantigène (ignorance), soit fonctionnellement paralysés par des mécanismes intrinsèques (anergie) ou extrinsèques (cellules régulatrices). Une maladie auto-immune se déclare lorsque cette tolérance est rompue. L'organisme déclenche alors une réponse immunitaire adaptative délétère à l'encontre d'un ou de plusieurs constituants du soi, entraînant une symptomatologie clinique en rapport avec la spécificité de la réponse auto-immune.

I. Classification des maladies auto-immunes Les lésions tissulaires qui découlent d'une réponse auto-immune dépendent de la localisation de l'autoantigène. Si celui-ci est confiné au sein d'un tissu ou d'un organe, les répercussions cliniques sont limitées à ce tissu et on parle de maladie auto-immune spécifique d'organe. En revanche, si l'autoantigène est largement distribué dans l'organisme, les lésions sont disséminées au sein de différents tissus et on parle de maladie auto-immune non spécifique d'organe (tableau 7.1).

HISTORIQUE

PHYSIOPATHOLOGIE

A. Maladies auto-immunes non spécifiques d'organes Les maladies auto-immunes systémiques peuvent toucher tous les tissus de l'organisme. Les principales caractéristiques cliniques et immunologiques des connectivites et vascularites systémiques sont rappelées dans les tableaux 7.2 et 7.3. Certaines font l'objet d'un chapitre dédié dans cet ouvrage. Les caractéristiques de la symptomatologie et l'éventuelle association avec des atteintes viscérales permettent de préciser le diagnostic différentiel entre les différentes connectivites : lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie, dermatomyosite et polymyosite, syndrome de Gougerot-Sjögren. Ces maladies peuvent être associées chez un même malade. La présence de certains autoanticorps, en particulier les anticorps antinucléaires, les facteurs rhumatoïdes et les anticorps antipeptides cycliques citrullinés (CCP), permet d'orienter le diagnostic différentiel entre ces différentes connectivites (tableau 7.2). Les vascularites systémiques sont un groupe d'affections caractérisées par une atteinte inflammatoire des vaisseaux sanguins artériels, capillaires et veineux conduisant à une altération de la paroi vasculaire pouvant aboutir à une sténose ou à l'occlusion des lumières vasculaires par une thrombose. Les différents aspects nosologiques sont détaillés dans le tableau 7.3.

B. Maladies auto-immune spécifiques d'organes Les maladies auto-immunes spécifiques d'organes se caractérisent par une symptomatologie en lien avec la dysfonction du tissu ou de l'organe cible. La thyroïdite de Hashimoto est le prototype de la maladie auto-immune spécifique d'organe. La réponse auto-immune observée au cours de cette affection est dirigée contre des autoantigènes thyroïdiens (thyroglobuline et thyroperoxydase) et conduit à la destruction élective de la thyroïde. Ces maladies auto-immunes spécifiques d'organes peuvent donc toucher des organes du système endocrinien (thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow, diabète de type 1, insuffisance surrénalienne auto-immune), du système digestif (hépatite auto-immune, cirrhose biliaire primitive, maladie de Biermer), la peau (dermatoses bulleuses auto-immunes : pemphigus, pemphigoïde et épidermolyse bulleuse acquise), le système nerveux central (sclérose en plaques) ou périphérique (myasthénie) et le rein (syndrome de Goodpasture). Certaines maladies auto-immunes spécifiques d'organes peuvent être associées à une maladie auto-immune non spécifique d'organe, par exemple thyroïdite de Hashimoto et syndrome de Gougerot-Sjögren.

ÉPIDÉMIOLOGIE

A. Généralités Les maladies auto-immunes représentent la troisième cause de morbidité dans les pays développés. Leur prévalence est variable d'une maladie à l'autre et selon les zones géographiques. Par exemple, les dysthyroïdies auto-immunes sont extrêmement fréquentes, avec une prévalence de l'ordre de 1 % chez la femme qui est touchée 5 à 10 fois plus souvent que l'homme. La polyarthrite rhumatoïde et le syndrome de Gougerot-Sjögren sont aussi des maladies systémiques fréquentes. La prévalence de la polyarthrite rhumatoïde est d'environ 1000 pour 100 000 habitants chez la femme et 300 à 1000 pour 100 000 habitants chez l'homme. Pour le syndrome de Gougerot-Sjögren, la prévalence est de 100 à 500 cas pour 100 000 habitants. Le diabète insulinodépendant a une prévalence de 200 à 300 pour 100 000 habitants. La prévalence de la maladie coeliaque paraît largement sous-estimée (100 à 200 pour 100 000 habitants) puisque des études récentes de dépistage des formes frustes la situent à près de 1/200. Le lupus érythémateux systémique est une maladie plus rare, avec une prévalence de 50 à 100 pour 100 000 habitants. Il en est de même pour la sclérodermie systémique qui a une prévalence d'environ 10 pour 100 000 habitants. La prévalence de la sclérodermie est cependant probablement sous-estimée, car les premiers symptômes ne sont souvent rattachés à la maladie que plusieurs années plus tard. La prévalence de la dermatopolymyosite est d'environ 5 à 10 cas pour 100 000 habitants. Au total, une meilleure efficacité diagnostique, l'augmentation de la durée de vie des populations et la diminution de la mortalité des maladies auto-immunes les plus sévères grâce à une meilleure prise en charge thérapeutique donnent à ce groupe de pathologies une prévalence globale de 5 à 10 % dans les pays développés, ce qui en fait un problème de santé publique majeur que l'on situe juste derrière les cancers et les maladies cardiovasculaires.

B. Facteurs liés au sexe De façon générale, les maladies auto-immunes s'observent préférentiellement chez la femme. Dans le lupus érythémateux systémique, la prédominance féminine est très nette, avec un sex-ratio de 9 pour 1. Pour la sclérodermie systémique, la prédominance féminine est de 3 à 6 femmes pour 1 homme. Ces maladies s'observent à tout âge mais, chez la femme, préférentiellement en période d'activité ovarienne, avec un pic de fréquence entre 10 et 40 ans pour le lupus érythémateux systémique et entre 30 et 50 ans pour la sclérodermie. Le syndrome de Gougerot-Sjögren touche les femmes dans 90 % des cas et s'observe surtout autour de la période de la ménopause, avec un âge moyen lors de l'apparition du premier symptôme de 43 ans. Cependant, dans certaines maladies auto-immunes comme le diabète insulinodépendant, l'incidence est la même chez les filles et chez les garçons.

FACTEURS DE RISQUES

Bien qu'il existe très peu de maladies auto-immunes monogéniques, elles ont toutes une composante génétique. Celle-ci est appréhendée notamment par la présence de plusieurs cas dans certaines familles, un taux de concordance plus élevé chez les jumeaux monozygotes que chez les dizygotes, ou une prévalence variable selon les groupes ethniques. Enfin, on note souvent une association ou une liaison avec divers marqueurs génétiques. Les facteurs de risque génétique sont endogènes, mais il existe aussi des facteurs exogènes ou environnementaux.

A. Facteurs de risque génétiques

1. Complexe majeur d'histocompatibilité (CMH-HLA chez l'homme) La conjonction de certains facteurs d'environnement et de certains gènes rend le développement de la maladie possible, sans qu'il y ait pour autant de dysfonctionnement au niveau génétique. C'est en cela qu'il est difficile d'expliquer aux malades la notion de composante génétique sans anomalie de gène : on transmet un facteur de risque, pas une maladie. L'association entre certains génotypes du CMH et certaines maladies auto-immunes n'est pas fortuite, puisque la réponse auto-immune met en jeu des lymphocytes T autoréactifs dont le récepteur pour l'antigène reconnaît des peptides complexés aux molécules de CMH. L'association HLA-maladie auto-immune peut s'expliquer simplement par l'aptitude particulière de certains allèles HLA à présenter certains autoantigènes aux lymphocytes T. Le CMH est impliqué aussi au niveau central, puisqu'il intervient dans la présentation des autoantigènes lors de la sélection positive et qu'il joue un rôle dans la constitution du répertoire des récepteurs T pour l'antigène (TCR ou T-cell receptor), en particulier dans le répertoire des TCR autoréactifs. En effet, certains peptides du soi pourraient être complexés à certaines molécules de CMH et permettre la sélection positive des lymphocytes T. Toutefois, l'expression de ces peptides serait trop faible pour permettre ensuite la délétion des clones autoréactifs lors de la sélection négative. Parmi les exemples les plus marquants d'association entre allèle HLA et maladies autoimmunes, on peut citer l'allèle HLA-B27 présent chez plus de 95 % des patients atteints de spondylarthrite ankylosante, alors qu'il est présent chez seulement 8 % des sujets sains. Ainsi, la molécule HLA-B27 apparaît comme un élément de prédisposition génétique de grande valeur et sa recherche est réalisée en routine en France. La présence de cet allèle est d'ailleurs un des critères diagnostiques de classification des spondyloarthropathies. D'autres maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, le diabète, la maladie coeliaque ou la sclérose en plaques sont associées à des allèles HLA de classe II, comme les allèles DR4 ou DR3, sans que ces associations n'atteignent le niveau observé avec la spondylarthrite ankylosante.

2. Autres gènes impliqués Le génotype HLA n'est pas le seul facteur génétique de prédisposition à l'auto-immunité. Les jumeaux monozygotes qui ont en commun l'ensemble de leurs gènes ont en effet beaucoup plus de risques de développer la même maladie auto-immune que des jumeaux dizygotes qui partagent le même génotype HLA. Cela démontre que d'autres gènes peuvent intervenir dans la prédisposition à la maladie. Parmi ces facteurs, on peut citer les gènes du complément, des récepteurs aux fragments constants (Fc) des immunoglobulines, des récepteurs de mort cellulaire, des cytokines, des récepteurs de l'immunité innée Toll ou les gènes codant les enzymes de synthèse des hormones stéroïdiennes.

B. Facteurs de risque environnementaux

1. Micro-organismes L'implication de facteurs environnementaux dans la survenue des maladies auto-immunes est suspectée sur la constatation que l'incidence des maladies auto-immunes n'est pas la même chez les jumeaux monozygotes et est dépendante de la localisation géographique des malades et de leur mode de vie. Le rôle d'agents infectieux a été suspecté en particulier sur des différences de profils sérologiques entre malades et témoins (c'est le cas dans l'association sclérose en plaques et virus d'Epstein-Barr), et sur la détection du génome de différents virus au sein des lésions. Plus récemment, l'implication des récepteurs Toll et de l'interféron α, normalement produit au décours d'infections virales, dans la physiopathologie de certaines maladies auto-immunes a renforcé cette association. Il est vraisemblable, cependant, qu'aucune étude épidémiologique ne parviendra à mettre en évidence le rôle d'un agent infectieux spécifique dans une maladie auto-immune car un même agent peut probablement déterminer des maladies différentes chez des sujets génétiquement différents. Inversement, il est possible que divers agents déterminent le même type de pathologie chez des individus différents. Par ailleurs, la maladie auto-immune peut se déclarer très longtemps après un épisode infectieux qui a guéri spontanément ou est éventuellement passé inaperçu. 2. Facteurs physicochimiques La photosensibilité cutanée fait partie des critères diagnostiques du lupus érythémateux systémique. Les radiations UV sont susceptibles de déclencher des poussées de la maladie, en particulier cutanées. Elles agiraient en augmentant l'apoptose des kératinocytes et en libérant ainsi de grandes quantités d'antigènes nucléaires : nucléosomes, antigène Ro/SSA. D'autres facteurs environnementaux peuvent également jouer un rôle dans le déclenchement ou l'entretien d'une maladie auto-immune ; c'est le cas de toxiques comme la silice, dont l'exposition a été associée au développement de la sclérodermie systémique, du tabac ou encore de facteurs liés au stress. De très nombreux médicaments peuvent induire des maladies auto-immunes. C'est le cas, notamment, des thrombopénies et des anémies hémolytiques auto-immunes. Les médicaments agissent souvent comme des haptènes et deviennent immunogéniques après liaison avec une protéine porteuse (par exemple thrombopénie induite par la quinine). Certains médicaments peuvent aussi favoriser la survenue de maladies auto-immunes en inhibant les fonctions des cellules régulatrices (α-méthyl-DOPA). Des médicaments comme le procaïnamide ou l'hydralazine, les sels d'or et la D-pénicillamine peuvent induire des lupus.

???????

IV. Mécanismes lésionnels dans les maladies auto-immunes Les modèles animaux ont permis de mettre en évidence deux types de mécanismes physiopathologiques de maladies auto-immunes : • une réponse immunitaire essentiellement humorale : des autoanticorps sont alors retrouvés au niveau des lésions tissulaires. Ces maladies sont transférables de l'homme à l'animal par le sérum, ou de la mère à l'enfant en période néonatale. Ces maladies peuvent être améliorées par des plasmaphérèses. Elles représentent une minorité des maladies auto-immunes ; • une réponse immunitaire essentiellement cellulaire : dans ces maladies auto-immunes, des lymphocytes T sont retrouvés au niveau lésionnel, et des lymphocytes T autoréactifs peuvent être mis en évidence. Il existe une prédisposition HLA en faveur d'un rôle des lymphocytes T dans la maladie (gènes de classe II). Cette distinction reste assez théorique puisque les deux mécanismes sont souvent impliqués dans une même maladie auto-immune. Néanmoins, la connaissance des mécanismes lésionnels prépondérants dans une maladie auto-immune est utile, car elle aide le clinicien dans le choix du traitement. On peut par exemple cibler les lymphocytes T avec des anticorps monoclonaux dans des maladies médiées par une activation cellulaire T dérégulée. En pratique, il est important de rappeler que la présence d'autoanticorps dans le sérum n'implique pas leur pathogénicité. Dans des maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux systémique ou la polyarthrite rhumatoïde, des autoanticorps sont retrouvés dans le sérum et sont des critères diagnostiques fiables alors que leur rôle physiopathologique reste discuté. Par ailleurs, théoriquement, la mise en évidence de lymphocytes T autoréactifs pourrait participer au diagnostic de maladie auto-immune pour certains patients. Cependant, les lymphocytes T autoréactifs ne sont pas recherchés en pratique courante pour des raisons techniques, en particulier la nécessité de stimulation in vitro en présence de cellules présentatrices d'antigènes autologues. A. Rôle des autoanticorps Les autoanticorps peuvent avoir un rôle pathogène par différents mécanismes. Ils peuvent être cytotoxiques en présence du complément, par exemple au cours des anémies hémolytiques où ils sont responsables de la destruction des globules rouges. Les autoanticorps peuvent aussi opsoniser la cellule ou la structure portant l'autoantigène, provoquant ainsi sa destruction par les macrophages. C'est par exemple le cas du purpura thrombopénique immunologique (PTI). Le dépôt de complexes immuns autoanticorps/autoantigène conduit à l'activation proinflammatoire du complément, dans les néphropathies glomérulaires du lupus. Il s'agit alors le plus souvent d'antigènes solubles. Certains autoanticorps interfèrent avec des récepteurs cellulaires. Il peut s'agir d'autoanticorps bloquants, comme les anticorps antirécepteurs de l'acétylcholine de la myasthénie. Au contraire, certains autoanticorps sont agonistes ; c'est le cas des anticorps antirécepteurs de la TSH stimulant les thyréocytes dans la maladie de Basedow. Enfin, certains autoanticorps interfèrent avec différentes structures cellulaires comme les anticorps antiphospholipides.

B. Rôle des lymphocytes T Des lymphocytes T peuvent aussi, de manière conjointe ou isolée, être directement responsables des lésions de certaines maladies auto-immunes. Cela a été démontré dans des maladies auto-immunes expérimentales comme l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE, modèle animal de sclérose en plaques) et le diabète insulinodépendant (DID) de la souris NOD (non obese diabetic), par exemple, où la maladie n'est pas transmissible par le sérum, mais seulement par les lymphocytes T. Les lymphocytes T CD4 peuvent participer à la réaction inflammatoire par la synthèse de cytokines, ou exercer un pouvoir cytotoxique direct par l'expression de récepteurs de mort. Les lymphocytes T cytotoxiques CD8 peuvent induire des lésions cellulaires par l'exocytose de molécules cytotoxiques ou l'engagement de récepteurs de mort conduisant à l'apoptose.

V. Anomalies biologiques des maladies auto-immunes

A. Anomalies immunologiques : les autoanticorps

1. Les différents types d'anticorps Les autoanticorps sont les principaux marqueurs immunologiques des maladies auto-immunes. Ils sont utiles dans plusieurs circonstances : établir un diagnostic difficile devant des symptômes atypiques, poser le diagnostic étiologique d'un syndrome ou suivre l'évolution d'une maladie auto-immune sous traitement. On distingue schématiquement cinq catégories d'autoanticorps utiles pour le diagnostic des maladies auto-immunes. Anticorps antinucléaires (AAN) (figure 7.1) La recherche d'autoanticorps antinucléaires (AAN) par immunofluorescence est le test de dépistage le plus sensible et le plus utilisé pour les maladies auto-immunes systémiques. La positivité du test indique la présence d'anticorps dirigés contre un ou plusieurs antigènes nucléaires que l'on pourra ensuite caractériser par d'autres techniques. On peut déjà apprécier le type de fluorescence et le titre des AAN qui se définit par l'inverse de la dernière dilution du sérum pour lequel on observe une fluorescence détectable. Ils sont retrouvés, de manière non exclusive, au cours des maladies auto-immunes non spécifiques d'organe comme le lupus érythémateux systémique, le syndrome de Gougerot-Sjögren, ou la sclérodermie systémique (voir tableau 7.2). Le tableau 7.4 donne la fréquence des AAN dans le lupus érythémateux systémique et dans d'autres maladies auto-immunes systémiques. Anticorps anticytoplasmes des polynucléaires neutrophiles (ANCA) (figure 7.2) Ce sont des anticorps dirigés contre des antigènes présents dans les granules azurophiles des polynucléaires neutrophiles. Ils sont retrouvés essentiellement au cours des vascularites systémiques nécrosantes (voir tableau 7.3), mais aussi au cours de certaines maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et de certaines hépatopathies auto-immunes.

On distingue deux types d'ANCA définis selon l'aspect de la fluorescence cytoplasmique ou périnucléaire : • les cANCA (ANCA cytoplasmique) : ils correspondent le plus souvent à des anticorps antiprotéinase 3 (PR3) que l'on peut caractériser par ELISA et qui sont très spécifiques de la granulomatose avec polyangéite (sensibilité et spécificité de l'ordre de 66 % et de 98 % respectivement) ; • les pANCA (ANCA périnucléaire) : leur cible est, une fois sur deux environ, la myéloperoxydase (MPO). Les anticorps MPO sont des marqueurs sensibles des vascularites systémiques comme la polyangéite microscopique ou la granulomatose éosinophile avec polyangéite (syndrome de Churg et Strauss).

Anticorps antitissus ou anticellules Ces anticorps sont retrouvés au cours des maladies auto-immunes spécifiques d'organe : hépatites auto-immunes, dermatoses bulleuses. On peut citer : • les anticorps antimitochondrie : caractéristiques de la cirrhose biliaire primitive ; • les anticorps antimuscles lisses : caractéristiques des hépatites auto-immunes de type 1 ; • les anticorps antimicrosomes (anticorps anti-LKM1) : retrouvés dans les hépatites autoimmunes de type 2, mais aussi dans l'hépatite virale C. Anticorps anti-IgG ou facteurs rhumatoïdes Ce sont des anticorps dirigés contre le fragment Fc des immunoglobulines G (IgG). Ils sont dans la grande majorité des cas de type IgM, mais peuvent être également d'isotype IgA ou IgG. Ces anticorps sont présents dans plusieurs pathologies rhumatologiques ou infectieuses et peuvent également être présents à des taux très faibles chez le sujet sain. Ils sont utiles au diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde, bien qu'ils soient peu sensibles et spécifiques. Anticorps antiphospholipides Ces anticorps sont retrouvés au cours du syndrome des antiphospholipides (SAPL) qui peut être primaire ou secondaire. Les principaux sont les anticardiolipines (ACL), les anticoagulants circulants (ACC) et les anticorps anti-β2-glycoprotéine 1 (anti-β2GP1). Les ACC de type lupique sont des anticorps induisant un allongement des tests de coagulation (TCA) in vitro.

2. Règles d'interprétation des autoanticorps Les autoanticorps doivent toujours être interprétés en fonction d'un certain nombre de critères : le type et le titre de l'autoanticorps, le test utilisé pour sa détection et l'âge du patient. Contexte clinique Par définition, une maladie auto-immune n'existe que s'il y a des symptômes cliniques et/ou biologiques témoignant de lésions cellulaires. En aucun cas on ne peut porter le diagnostic de maladie auto-immune sur la simple présence de clones de lymphocytes autoréactifs et/ou d'autoanticorps, ces éléments pouvant être isolés chez des sujets sains. De plus, des autoanticorps peuvent être présents dans le sérum de patients atteints de pathologies infectieuses ou tumorales. Le tableau 7.5 illustre cette synthèse clinicobiologique. Type d'autoanticorps Certains autoanticorps sont très spécifiques d'une maladie auto-immune comme les anticorps anti-ADN natif et les anticorps anti-Sm au cours du lupus érythémateux systémique, ou les anticorps antiprotéinase 3 dans la granulomatose avec polyangéite. De manière générale, le titre des autoanticorps n'est pas un bon marqueur pronostique. Les anticorps anti-ADN natif sont une exception car leur évolution dans le temps est très bien corrélée à l'activité de la maladie lupique. Dans certains cas, l'isotype de l'anticorps a également son importance ; par exemple, dans le lupus érythémateux systémique, les IgG anti-ADN natif qui sont très spécifiques de la maladie, et non pas les IgM que l'on peut retrouver dans d'autres contextes. Tous les autoanticorps ne sont pas spécifiques d'une maladie auto-immune. Dans certaines circonstances inflammatoires non spécifiques, des autoanticorps naturels peuvent être produits en quantité suffisante pour devenir détectables par des tests standard (facteurs rhumatoïdes, anticorps antinucléaires, anticorps antithyroglobuline, etc.) sans que cela ne traduise un processus auto-immun pathologique. Certains médicaments peuvent aussi induire la synthèse d'autoanticorps : anticonvulsivants, antihypertenseurs induisant la synthèse d'anticorps antihistones dans le lupus induit ou traitement par IFN-α induisant la synthèse d'anticorps antithyroglobuline. La présence d'autoanticorps peut être observée au cours de syndromes paranéoplasiques ; ainsi, la dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique est associée à la présence d'anticorps anti-Yo dirigés contre les cellules de Purkinje. Type de test utilisé Les tests les plus utilisés pour détecter les autoanticorps sont l'ELISA, l'immunofluorescence indirecte et l'immunodot. Les valeurs de référence doivent être précisées pour chaque type de test. Âge du patient La prévalence de certains autoanticorps (anticorps antinucléaires et facteurs rhumatoïdes, par exemple) augmente avec l'âge, en particulier après 65 ans, même en dehors de tout contexte pathologique.

B. Autres anomalies biologiques retrouvées

au cours des maladies auto-immunes 1. Réaction inflammatoire Une réaction inflammatoire est souvent observée au cours des maladies auto-immunes systémiques, notamment en poussée, même si ce n'est pas systématique.

2. Anomalies des immunoglobulines Une hypergammaglobulinémie polyclonale est très souvent observée dans les maladies impliquant une forte activation des lymphocytes B comme le lupus érythémateux systémique ou le syndrome de Gougerot-Sjögren. Une hypergammaglobulinémie polyclonale de type IgM est fréquente au cours de la cirrhose biliaire primitive. Les hypergammaglobulinémies monoclonales doivent faire rechercher un syndrome lymphoprolifératif qui peut par ailleurs se compliquer de manifestations auto-immunes, et inversement. 3. Cryoglobulines Les cryoglobulines sont des immunoglobulines sériques qui précipitent à une température inférieure à 37 °C, et qui se redissolvent au chaud. • Les cryoglobulinémies de type I sont constituées d'une immunoglobuline monoclonale. • Les cryoglobulines de type II sont composées d'une immunoglobuline monoclonale associée à des immunoglobulines polyclonales (souvent un facteur rhumatoïde IgM monoclonal anti-IgG). • Enfin, les cryoglobulines de type III sont constituées uniquement d'immunoglobulines polyclonales. Les cryoglobulinémies peuvent se compliquer de vascularite par dépôts de complexes immuns. Les principales manifestations cliniques sont de type cutané : urticaire au froid, livedo, syndrome de Raynaud. Elles peuvent survenir au cours d'hémopathies malignes (cryoglobuline de type I), de situations infectieuses, dont l'hépatite C (cryoglobuline de type II) ou au cours de maladies auto-immunes (cryoglobuline de type III).

4. Anomalies du complément Une hypercomplémentémie est observée au cours du syndrome inflammatoire, de nombreuses fractions du complément se comportant comme des protéines de la phase aiguë de l'inflammation. Cette hypercomplémentémie s'observe dans la plupart des maladies systémiques ou infectieuses. Une hypocomplémentémie (baisse du C3, du C4 et du CH50) par consommation des différents composants se retrouve dans le lupus érythémateux systémique et les vascularites en poussée, les cryoglobulinémies, et est liée à la présence de dépôts de complexes immuns qui activent la voie classique du complément. Des déficits congénitaux de tous les composants de la voie classique ont également été décrits. Les déficits en fractions C2 ou C4 sont associés à une augmentation de fréquence de lupus érythémateux systémique (la fréquence des déficits hétérozygotes en C2 pour les sujets lupiques est de 6 % versus 1 % dans la population générale). Ces déficits se manifestent par une diminution variable de l'activité du complément mesurée par le CH50 en dehors des poussées et existent le plus souvent chez d'autres membres de la famille du patient.

EXAMEN CLINIQUE

EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS

ÉTIOLOGIE

COMPLICATIONS

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

VI. Traitement des maladies auto-immunes :

actualités et perspectives La réaction immunitaire qui entraîne l'apparition d'une maladie auto-immune possède les mêmes caractéristiques que la réaction immunitaire observée au décours d'une infection. La première étape correspond à la présentation de peptides du soi par les cellules présentatrices d'antigènes à des lymphocytes T auxiliaires spécifiques. Ces cellules s'activent, prolifèrent, se différencient et coopèrent avec des lymphocytes B, des macrophages, des cellules NK ou des lymphocytes T CD8+, et favorisent une réponse auto-immune à médiation humorale et/ou cellulaire. Le traitement des maladies auto-immunes est fondé sur l'inhibition de cette séquence physiopathologique morbide, et vise à bloquer la réponse auto-immune à différentes étapes. Ce traitement reste symptomatique et ne permet pas d'éliminer l'origine du processus physiopathologique, qui reste inconnu. Il permet cependant parfois d'obtenir des rémissions. On distingue différentes classes médicamenteuses : • les anti-inflammatoires ; • les glucorticoïdes ; • les immunosuppresseurs chimiques agissant sur l'activation et/ou la survie des cellules immunitaires voir « Annexe » sur les imunosuppresseurs ; • les biothérapies (voir Annexe, Biothérapies) : médicaments visant à cibler des voies d'activation plus spécifiques en ciblant des cytokines et/ou leurs récepteurs impliqués dans la physiopathologie des différentes maladies auto-immunes, qu'elles soient de type inflammatoire (IL1, IL6 ou TNF) ou lymphocytaire (IL-2, IL17). Schématiquement, le traitement des maladies auto-immunes repose sur l'utilisation : • des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des antalgiques dans les formes paucisymptomatiques ; • des glucocorticoïdes seuls dans les poussées sans mise en jeu du pronostic vital ou fonctionnel ; • de l'association de corticoïdes avec des immunosuppresseurs, ou des biothérapies dans les formes plus graves.

A. Glucocorticoïdes

La corticothérapie par voie générale constitue le traitement de première intention de nombreuses maladies auto-immunes spécifiques d'organes ou non, du fait de ses propriétés anti-inflammatoires puissantes et de son effet immunosuppresseur et immunomodulateur. Les corticoïdes induisent l'apoptose des lymphocytes, diminuent la production de diverses cytokines comme l'IFN-α et le TNF-α et, à forte dose, diminuent la production d'immunoglobulines en inhibant la prolifération lymphocytaire B. L'utilisation des corticoïdes expose à un grand nombre d'effets indésirables qu'il faut savoir prévenir (tableau 7.6). Les « bolus » de corticoïdes (méthylprednisolone à forte dose : 500 mg à 1 g par jour pendant 3 jours) ont deux avantages : le premier est d'obtenir une maîtrise rapide de l'inflammation, le second de réduire la dose totale cumulée de corticoïdes. L'épargne cortisonique qui en résulte permet d'améliorer le rapport efficacité/tolérance. Les « bolus » entraînent une diminution rapide et transitoire de certaines cytokines comme l'IL-1, une déplétion en lymphocytes T CD4 et CD8, ainsi qu'une diminution de l'expression des molécules HLA par les cellules présentatrices d'antigènes et par le tissu cible de la réponse auto-immune. L'utilisation des bolus est en général réservée aux formes cliniques agressives des maladies auto-immunes menaçant le pronostic vital ou le fonctionnement d'un organe tel que le coeur, le rein, le cerveau ou le poumon.

B. Immunosuppresseurs chimiques et biothérapies ciblées Voir la synthèse sur ces classes médicamenteuses en annexe.

C. Immunoglobulines polyvalentes Les immunoglobulines polyvalentes sont des préparations thérapeutiques d'IgG humaines, obtenues à partir d'un grand nombre de donneurs sains après échanges plasmatiques. Elles sont utilisées depuis les années 1950 à faibles doses dans le traitement des déficits de l'immunité humorale acquis ou primitifs (immunosubstitution). Leurs effets immunomodulateurs à fortes doses ont été découverts par hasard dans les thrombopénies auto-immunes chez des patients traités pour un déficit de l'immunité humorale associé. Les mécanismes médiant l'immunomodulation sont multiples : • blocage des récepteurs au fragment Fc des immunoglobulines présents à la surface des leucocytes ; • neutralisation de certains anticorps circulants ; • diminution de l'action du complément plasmatique ; • modulation de la synthèse et la libération de différentes cytokines ; • modulation de la prolifération cellulaire en activant des phénomènes apoptotiques au niveau des lymphocytes activés.

D. Éducation et suivi du patient L'information et l'éducation du patient sont primordiales dans le cadre d'une maladie autoimmune qui va évoluer de manière chronique. Les informations importantes à donner doivent porter sur : • la connaissance de la maladie (signe de poussée, etc.) et du traitement (effets indésirables, suivi, etc.) ; • la nécessité d'une bonne observance thérapeutique ;

• la possibilité d'un soutien psychologique ; • l'éviction des facteurs de risque environnementaux (UV, médicaments inducteurs de manifestations auto-immunes, silice, tabac, etc.) ; • l'existence d'association de patients ; • la possibilité de prise en charge sociale, de reconnaissance du handicap, etc.

E. Suivi du patient L'évolution des maladies auto-immunes est imprévisible. Certaines peuvent rester quiescentes ou au contraire évoluer rapidement, entraînant des atteintes viscérales graves qui conditionnent le pronostic. Le suivi est adapté à chaque cas (parcours de soins personnalisé), tenant compte du type de maladie auto-immune, de sa sévérité, du contexte du patient. Un examen clinique et un suivi biologique orienté doivent être régulièrement faits (fréquence adaptée au cas par cas). Dans certaines pathologies, le taux d'autoanticorps peut être associé à son activité clinique. C'est notamment le cas avec les anticorps anti-ADN et les ANCA, respectivement au cours du lupus et de la maladie de Wegener. L'observance et la tolérance de chaque traitement doivent également être évaluées régulièrement : dosages biologiques dans certains cas, apparition d'éventuels effets indésirables ou complications (diabète ou ostéoporose cortico-induits, insuffisance rénale sous ciclosporine, atteinte ophtalmique sous antipaludéens de synthèse et cataracte cortisonique, etc.).

ÉVOLUTION/PRONOSTIC

PRÉVENTION

SURVEILLANCE

CAS PARTICULIERS

THÉRAPIES FUTURES


Outils de la page