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SARCOÏDOSE

INTRODUCTION/GÉNÉRALITÉ

Pour comprendre La sarcoïdose est une maladie immunologique caractérisée par la présence de granulomes immunitaires inflammatoires. La réaction granulomateuse est une réaction immunologique normale qui consiste en l'agrégation de macrophages autour d'un antigène étranger pour favoriser son élimination. Elle dépend de la production de cytokines pro-inflammatoires de polarisation Th1 (IL-12, IFNγ) et de TNFα, sécrétés par ces mêmes macrophages et par des lymphocytes T CD4+. Ces granulomes disparaissent en principe lorsque l'antigène en cause est éliminé. La sarcoïdose est caractérisée par une élimination plus lente des granulomes, voire par leur pérennisation avec le maintien des phénomènes inflammatoires, alors que l'antigène causal a probablement disparu. Cette clairance anormale des granulomes peut être liée au terrain génétique des patients. Cela est rencontré dans les sarcoïdoses familiales où il existe la possibilité d'une présentation plus efficace de certains antigènes par certaines molécules HLA. Elle peut aussi être liée à des anomalies de l'immunorégulation régie par les lymphocytes T régulateurs (Treg). La fonction suppressive des Treg CD4+, exprimant le facteur de transcription FOXP3, est de contrôler et d'inhiber les réponses immunes, et elle peut être partiellement altérée chez les patients atteints de sarcoïdose. Les Treg sont présents en grand nombre dans les phases actives de la maladie. Ils sont incapables de supprimer totalement la réaction granulomateuse et pourraient également rendre compte de l'état d'anergie associé à cette affection. La pathogénie de la sarcoïdose est liée, d'une part, à la pérennisation des phénomènes inflammatoires (notamment par le biais du TNFα et de l'IFNγ), entraînant des signes généraux (altération de l'état général, fièvre) et, d'autre part, à la localisation des granulomes (oeil, faisceau de His, moelle épinière) et à leur nombre (complications métaboliques). La masse granulomateuse est reflétée par le taux d'enzyme de conversion de l'angiotensine sécrétée par les granulomes.

I. Généralités La sarcoïdose est une maladie immunologique caractérisée par la présence de granulomes immunitaires de localisation essentiellement intrathoracique. En l'absence d'agent causal identifié, la sarcoïdose reste un diagnostic d'exclusion, l'atteinte de plusieurs organes ou de plusieurs sites ganglionnaires représentant un argument de poids du diagnostic. L'évolution est le plus souvent favorable spontanément ; cependant, certaines atteintes thoraciques ou extrathoraciques peuvent menacer le pronostic fonctionnel ou vital. Cela implique une évaluation diagnostique minutieuse afin de déterminer rapidement le risque évolutif.

HISTORIQUE

PHYSIOPATHOLOGIE

ÉPIDÉMIOLOGIE

II. Épidémiologie et pathogenèse La sarcoïdose est une maladie ubiquitaire avec une prévalence de 5 à 20 pour 100 000 individus. L'âge de début se situe vers 25 à 45 ans, mais on observe un autre pic vers 65 ans. Il existe une prédisposition ethnique chez les noirs, notamment les Afro-Américains. Il y a une discrète prépondérance féminine avec un sex-ratio femme/homme de 1,5. Il faut noter la présence d'environ 4 % de cas familiaux. Il existe une association suspectée de différents facteurs génétiques et environnementaux qui rendent compte de la présentation hétérogène des manifestations regroupées sous le vocable « sarcoïdose ». La génétique de la sarcoïdose est complexe. Plusieurs allèles HLA peuvent favoriser la maladie, en particulier HLA-DRB1. Divers facteurs environnementaux ont été évoqués (toner de photocopieuse, diesel, etc.), mais aucun n'a été réellement authentifié. En revanche, la maladie est plus fréquente chez les non-fumeurs et au sein de certains groupes professionnels (pompiers – notamment post- 11 Septembre –, travail des métaux, construction, etc.). Une origine infectieuse a longtemps été recherchée (mycobactéries), sans succès. Un caractère épidémique (infirmières) et une recrudescence saisonnière (printemps) accréditent pourtant cette hypothèse infectieuse.

FACTEURS DE RISQUES

EXAMEN CLINIQUE

III. Présentation clinique, circonstances de découverte A. Signes cliniques évocateurs Les signes cliniques les plus fréquents sont respiratoires. Ils sont persistants et caractérisés par une toux et une dyspnée d'effort. De nombreux autres signes cliniques permettent d'évoquer le diagnostic : • érythème noueux des bras et des jambes (figure 17.1) ; • biarthrite de la cheville, quasi pathognomonique et surtout présente chez le jeune homme caucasien ; • uvéite dite granulomateuse, avec la présence de précipités rétrodescemétiques en « graisse de mouton » et de nodules iriens (figure 17.2) ; elle peut être antérieure, intermédiaire et/ ou postérieure (choroïdite) ; • atteintes cutanées sous forme de sarcoïdes maculopapulaires, de nodules, de lupus pernio (figure 17.3) ; • adénopathies périphériques, dont l'adénopathie épitrochléenne qui est quasi pathognomonique ; • hépatomégalie et/ou perturbation du bilan hépatique ; • parotidomégalie ; • paralysie faciale périphérique ; • atteintes neurologiques centrales : hypertension intracrânienne, méningite lymphocytaire, atteinte médullaire (myélite) ; • signes liés à un diabète insipide ; • signes cliniques d'hypercalcémie ; • mort subite en cas de sarcoïdose cardiaque.

B. Signes généraux Il peut exister une asthénie. La fièvre est rare dans les formes communes. On l'observe dans les formes particulières que sont les syndromes de Löfgren (voir le paragraphe VI) et de Heerfordt (association d'une parotidite bilatérale, d'une paralysie faciale périphérique et d'une uvéite antérieure bilatérale) ou en cas d'atteinte hépatique ou rénale. Le syndrome de Löfgren est également classiquement associé à une perte de poids.

C. Signes radiologiques Le diagnostic de sarcoïdose peut être évoqué devant une radiographie de thorax réalisée de façon systématique. On distingue plusieurs stades (figures 17.4 à 17.7), qui correspondent en général à la durée d'évolution de la maladie et au pronostic fonctionnel. Le stade I est caractérisé par des adénopathies intrathoraciques bilatérales isolées. Au stade II, ces adénopathies intrathoraciques bilatérales sont associées à une infiltration pulmonaire diffuse. Le stade III montre des opacités parenchymateuses, nodulaires et/ou linéaires, sans adénopathie médiastinale. La fibrose pulmonaire caractérise le stade IV.

IV. Diagnostic Le diagnostic repose sur l'association de trois critères indispensables : • une présentation radioclinique évocatrice ou compatible ; • des arguments histopathologiques ; • l'exclusion de toute autre cause de maladie granulomateuse. Les signes radiocliniques à prendre en considération sont la présence d'adénopathies hilaires bilatérales, l'existence d'une pneumopathie infiltrante diffuse, un érythème noueux, une uvéite et/ou des lésions cutanées maculopapulaires. L'examen histologique montre des lésions typiques sous forme de granulomes épithélioïdes gigantocellulaires sans nécrose caséeuse. Le diagnostic est uniquement clinique et radiologique dans certains cas (syndrome de Löfgren), mais nécessite des explorations complémentaires dans d'autres situations (figure 17.8).

A. Examens d'orientation diagnostique Devant une présentation radioclinique évocatrice, ces éléments d'orientation précisent la probabilité clinique de sarcoïdose, mais ne permettent pas de l'affirmer. Il faut rechercher une pneumopathie interstitielle par tomodensité thoracique. Les éléments évocateurs de sarcoïdose sont la présence de micronodules de distribution périlymphatique, d'épaississements péribronchovasculaires et septaux ou une fibrose à type de distorsion bronchovasculaire centrale (figures 17.9 et 17.10). Ces signes peuvent être isolés ou associés. La réalisation d'un lavage bronchoalvéolaire par fibroscopie bronchique permet l'examen cellulaire et la réalisation de cytométrie en flux. On retrouve une lymphocytose avec une élévation du rapport des lymphocytes CD4/CD8, supérieur à 3,5.

B. Anatomopathologie Des biopsies sont réalisées au niveau des organes présentant une atteinte clinique selon leur accessibilité et leur localisation (biopsies bronchiques, lacrymales, cutanées, ganglionnaires, voire hépatiques). Même en l'absence de signe clinique, une biopsie des glandes salivaires accessoires, facilement réalisable, est associée à une bonne rentabilité diagnostique. L'examen des coupes retrouve la présence de granulomes immunitaires gigantocellulaires sans nécrose caséeuse (figure 17.11).

EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS

C. Diagnostics différentiels à éliminer : autres granulomatoses 1. Infections Plusieurs infections peuvent s'accompagner d'une réaction granulomateuse : tuberculose, infection à mycobactéries non tuberculeuses, histoplasmose, brucellose, nocardiose, cryptococcose, coccidioïdomycose, syphilis, fièvre Q, tularémie, leishmaniose, toxoplasmose. En pratique clinique, le diagnostic différentiel pouvant poser le plus de difficultés est celui de la tuberculose, notamment dans les formes ganglionnaires isolées.

2. Maladies tumorales Les diagnostics à éliminer sont ceux d'une maladie de Hodgkin ou d'un lymphome malin non hodgkinien. Certains carcinomes présentant un stroma péritumoral peuvent également prêter à confusion.

3. Facteurs environnementaux ou iatrogènes Des granulomes pulmonaires peuvent s'observer en cas de bérylliose consécutive à une exposition professionnelle au béryllium ou après exposition à d'autres métaux comme l'aluminium, le titane ou le zinc. La talcose pulmonaire est un autre diagnostic à évoquer. D'autres étiologies granulomateuses sont iatrogènes et observées après un traitement par interféron α ou β, BCG-thérapie intravésicale ou administration de méthotrexate, qui favorise le développement de nodules rhumatoïdes. Il faut également penser à rechercher une pneumopathie d'hypersensibilité, d'origine bactérienne ou fongique, liée à un contact avec des protéines animales ou avec des isocyanates.

4. Maladies dysimmunitaires L'hypothèse d'un déficit immunitaire commun variable (DICV) peut être écartée s'il n'est pas observé d'hypogammaglobulinémie. Les atteintes de la granulomatose avec polyangéite peuvent également constituer un diagnostic différentiel qui est éliminé en l'absence d'anticorps anticytoplasme des polynucléaires (ANCA). Il faut évoquer une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique) en cas de signes digestifs et une cirrhose biliaire primitive auto-immune en cas de signes hépatiques. Dans ce dernier cas, l'absence d'anticorps antimitochondries permet d'éliminer cette hypothèse. Enfin, la présence d'une éosinophilie doit plutôt faire évoquer une maladie de Churg et Strauss (maintenant dénommée granulomatose éosinophilique avec polyangéite), notamment en cas de signes respiratoires (asthme).

V. Bilan initial de la sarcoïdose A. Bilan général Le bilan repose d'abord sur un interrogatoire précis, incluant les expositions environnementales et professionnelles potentielles du patient, et un examen clinique soigneux et complet. Les explorations à effectuer de manière systématique devant une suspicion de sarcoïdose sont les suivantes : • hémogramme sanguin à la recherche notamment d'une lymphopénie ; • explorations hépatiques (ASAT, ALAT, PAL, γ-GT) : à la recherche d'une cholestase ou d'une cytolyse ; • électrophorèse des protéines sériques : à la recherche d'une hypergammaglobulinémie polyclonale ; • une mesure de la calcémie, de l'urée et de la créatinine en raison du risque de néphrocalcinose. Ces examens sont utilement complétés par une calciurie des 24 heures. En effet, l'expression de l'1α-hydroxylase par les granulomes entraîne une hypercalcémie avec hypercalciurie par le biais d'une hypervitaminose D ; • l'enzyme de conversion de l'angiotensine est sécrétée par les lésions et sa concentration reflète donc la masse granulomateuse. Son dosage est cependant peu utile au diagnostic car non spécifique. Il est important d'arrêter les inhibiteurs de l'enzyme de conversion au moins 48 heures avant, afin d'éviter les faux négatifs ; • les explorations biologiques doivent être complétées par une glycémie à jeun avant la mise en route d'un traitement ; • une anergie tuberculinique est classiquement associée à la sarcoïdose et mise en évidence par une intradermoréaction à la tuberculine négative, mais cet examen n'est pas indispensable au diagnostic ; • un électrocardiogramme est systématiquement effectué à la recherche d'un trouble de la conduction (+++) ; • une radiographie thoracique de face et de profil ; • il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique complet à la lampe à fente, avec mesure de la tonométrie et fond d'oeil, la sarcoïdose oculaire pouvant être asymptomatique.

B. Bilans orientés En fonction des signes cliniques ou paracliniques, ces explorations sont complétées par : • une tomodensitométrie thoracique, systématiquement réalisée en cas de signes respiratoires ou d'anomalies à la radiographie thoracique, qui permet de déceler d'éventuelles lésions respiratoires. Dans ce cas, une fibroscopie bronchique peut être réalisée pour recueillir un lavage bronchoalvéolaire et éventuellement biopsier des lésions suspectes. Le lavage permet d'éliminer une infection active ; • un bilan d'exploration fonctionnelle respiratoire, prescrit en cas de signes cliniques évocateurs avec une spirométrie et une épreuve aux bronchodilatateurs si un trouble ventilatoire obstructif est constaté. En cas d'anomalies, ce bilan est complété par une mesure de la capacité de transfert du CO, des volumes non mobilisables par pléthysmographie et un test de marche de 6 minutes ; • un Holter ECG, une échographie cardiaque, une TEP voire une IRM cardiaque et une exploration électrophysiologique en cas de signes d'appel cardiaques cliniques ou à l'ECG ; • une exploration ORL qui doit comporter un examen au nasofibroscope, une tomodensitométrie des sinus et la réalisation de biopsies de muqueuse nasale à la recherche des granulomes caractéristiques en cas de signes évocateurs d'atteinte oto-rhino-laryngée ; • une IRM cérébrale, recommandée s'il existe une atteinte neurologique centrale avérée ou suspectée.

ÉTIOLOGIE

COMPLICATIONS

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

VIII. Traitement En l'absence de retentissement fonctionnel pulmonaire et d'atteinte extrathoracique, l'abstention thérapeutique est de règle. Néanmoins, il est toujours préférable d'instaurer des mesures de prévention des maladies respiratoires avec notamment l'arrêt du tabac, le dépistage et le traitement d'un reflux gastro-oesophagien ou d'un syndrome d'apnées du sommeil. Il est utile de mettre en place des mesures de lutte contre l'obésité et de vacciner les patients contre le pneumocoque et la grippe. Un traitement systémique par corticoïdes est indiqué dans les cas suivants : • hypercalcémie ; • atteinte myocardique ; • atteinte postérieure de l'oeil ; • atteinte du système nerveux central ; • sarcoïdose avec altération importante de l'état général ; • atteinte rénale ; • sarcoïdose médiastinopulmonaire avec perturbation de l'EFR. La dose usuelle de prednisone est de 20 à 40 mg, mais peut être plus importante et à poursuivre plusieurs semaines. La supplémentation par calcium n'est pas recommandée en cas d'hypercalcémie. Si la maladie est réfractaire aux corticoïdes, il peut être pertinent de prescrire un immunosuppresseur comme le méthotrexate, l'azathioprine, le cyclophosphamide ou encore les anti-TNF (infliximab, adalimumab ; voir annexe). La manipulation des anti-TNF est délicate car certains patients présentent une réponse inadéquate se traduisant par une aggravation paradoxale de la maladie. La guérison est définie par la disparition de tous les signes cliniques, radiographiques et biologiques en rapport avec la maladie. Lorsqu'un traitement a été nécessaire, il faut exiger un recul de 3 ans après l'arrêt du traitement sans signe de rebond de la sarcoïdose. Il est donc nécessaire de surveiller les patients de façon prolongée.

ÉVOLUTION/PRONOSTIC

VII. Évolution habituelle d'une sarcoïdose Les patients chez lesquels est diagnostiquée une sarcoïdose ont une espérance de vie normale. La mortalité liée à la maladie est faible, de l'ordre de 0,5 à 5 %. Les causes de décès sont respiratoires dans 75 % des cas, essentiellement par insuffisance respiratoire chronique. Les autres causes sont un coeur pulmonaire chronique ou des hémoptysies massives sur aspergillome. Les complications impliquant le système cardiovasculaire ou le système nerveux central viennent ensuite. Il peut également survenir une hémorragie digestive liée à une hypertension portale ou une thrombopénie. L'évolution et le pronostic dépendent des stades de la maladie.

A. Stade I : sarcoïdose d'installation récente Cette forme évolue vers la guérison en 3 à 24 mois dans 60 à 90 % des cas. Dans 10 à 20 % des cas, la maladie passe en stade II en 3 à 12 mois. Dans un petit nombre de cas (7 %) la maladie se pérennise avec l'apparition de calcifications ganglionnaires (parfois en « coquille d'oeuf ») bilatérales. Cette évolution peut se faire sur plus de 5 ans. Les adénopathies sont rarement unilatérales et se bilatéralisent constamment dans les 3 mois.

B. Stade II : moins de 24 mois d'évolution Lors du passage d'un stade I vers le stade II, on constate une diminution du volume des adénopathies. Cette séquence est fortement évocatrice de sarcoïdose. La sarcoïdose de stade II peut être transitoire et évoluer dans 40 à 70 % des cas vers une résolution spontanée. Les autres cas évoluent vers le stade III.

C. Stade III Les sarcoïdoses de stade III sont rarement diagnostiquées d'emblée. Elles sont habituellement précédées par les stades I puis II après au moins 1 an d'ancienneté. Le stade III, plus sévère, régresse spontanément dans moins de 30 % des cas, tend à se pérenniser et peut évoluer vers le stade IV.

D. Stade IV Dans ce stade ultime, les lésions pulmonaires sont irréversibles, destructrices et rétractiles. On observe une ascension des coupoles diaphragmatiques, des atélectasies segmentaires et des lésions d'emphysème. La sarcoïdose est une maladie lentement fibrosante. Il est très rare d'observer une fibrose avant au moins 3 ans de recul, et une fibrose pulmonaire étendue ne se voit pas, sauf exception, avant 5 ans.

PRÉVENTION

SURVEILLANCE

CAS PARTICULIERS

VI. Cas particulier du syndrome de Löfgren Le diagnostic clinique de ce syndrome repose sur l'observation d'arthralgies, sous forme de biarthrite de chevilles le plus souvent chez l'homme, associées à des adénopathies hilaires bilatérales et un érythème noueux. L'évolution est spontanément résolutive dans 90 % des cas et la confirmation histopathologique est donc facultative en cas de syndrome de Löfgren complet. L'évolution est rarement prolongée ou sévère, avec la survenue de localisations graves, une éventuelle dissémination clinique et le développement d'une atteinte pulmonaire fibrosante, justifiant de surveiller jusqu'à la guérison les patients atteints de syndrome de Löfgren.

THÉRAPIES FUTURES


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