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TRANSPLANTATION D'ORGANES

INTRODUCTION/GÉNÉRALITÉ

. Aspects épidémiologiques de la transplantation en France En 2016, le nombre de transplantations d'organes réalisées en France a continué à croître (5 891), consacrant une augmentation de 17 % en 5 ans. Cependant, le nombre de patients en attente d'une transplantation d'organe augmente également (22 617 en 2016 contre 21 378 en 2015). Cette double observation met en exergue la pénurie relative d'organes qui frappe la plupart des pays développés, en lien avec un vieillissement de la population et des prélèvements insuffisants. Il en résulte que le nombre de décès chez des patients en attente d'une transplantation d'organe est en constante augmentation aussi depuis 10 ans (579 en 2014). Le rein représente de loin le premier organe transplanté avec actuellement environ 3 600 transplantations annuelles, suivi du foie (1 300). Le nombre actuel de porteurs de greffon fonctionnel rénal est supérieur à 38 000, soit une prévalence d'environ 500 transplantés rénaux par million d'habitants. Toutes les informations chiffrées sont disponibles sur le site de l'Agence de la biomédecine (http://www.agence-biomedecine.fr/Organes). Une synthèse figure dans le tableau 4.1.

II. Aspects immunologiques A. Particularités de la réponse allo-immune La réponse allo-immune se définit comme une réponse contre des antigènes appartenant à un individu différent du soi, mais de la même espèce ; il s'agit majoritairement des antigènes codés par le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH ; human leukocyte antigen [HLA] dans l'espèce humaine), mais aussi de façon bien moindre des antigènes érythrocytaires, antigènes mineurs, ou encore plus rarement des antigènes spécifiques d'organes (dans le cas de greffes combinées). La réponse allo-immune offre plusieurs caractéristiques, qui la différencient des autres réponses immunitaires : • elle est d'une ampleur considérable par rapport à celle contre un antigène nominal, par exemple viral. On considère en effet que 1 à 10 % des cellules T sont alloréactives directement, alors que la fréquence de lymphocytes T réactifs contre un antigène nominal, en l'absence d'immunisation préalable, est de 10–5 à 10–6 ; • la fréquence élevée des cellules T alloréactives tient aux mécanismes uniques de reconnaissance des antigènes allogéniques par les récepteurs (T-cell receptor [TCR]) des lymphocytes T de l'hôte. La réactivité croisée contre les molécules HLA allogéniques intactes (vis-à-vis desquelles il n'y a pas eu de sélection négative dans le thymus), ainsi que la multiplicité des peptides présentés par ces molécules déterminent le grand nombre de cellules T répondeuses, on parle de reconnaissance directe ; • une réponse B mémoire/plasmocytaire du receveur d'organe contre des molécules HLA allogéniques se traduit par la production d'anticorps dirigés contre ces molécules. Les anti- corps dirigés contre les molécules HLA du donneur peuvent se lier à l'endothélium du transplant et induire une inflammation (activation du complément, recrutement de cellules inflammatoires), associées ou non à des microthrombus ; • une réponse T mémoire du receveur d'organe, par exemple dirigée contre le cytomégalovirus (CMV), peut potentiellement se réactiver contre un organe de donneur, par réactivité croisée du TCR, alors que le receveur n'a jamais rencontré les antigènes du donneur auparavant ; on parle alors de réponse hétérologue. Une réponse mémoire T anti-donneur est moins sensible aux immunosuppresseurs et est associée à un risque accru de rejet.

B. Monitorage de la réponse allo-immune et appréciation du risque immunologique Le monitorage de la réponse cellulaire anti-donneur n'est toujours pas disponible en clinique. Au contraire, le dépistage et le suivi de la réponse humorale (anticorps contre les molécules HLA portées par le donneur) sont intégrés à la pratique clinique et ont permis de redéfinir les contours des différentes formes de rejet humoral, c'est-à-dire médié par les anticorps. Il faut différencier les tests qui permettent de dépister des anticorps anti-HLA contre des panels de cellules ou de microsphères des tests qui cherchent une réactivité spécifique du sérum du patient contre le donneur (figure 4.1). Les anticorps anti-HLA peuvent être recherchés sur un panel de leucocytes représentant la diversité HLA du bassin de population (panel reactive antibody [PRA]), par des tests de cytotoxicité dépendante du complément. Ces tests sont peu sensibles, ne révélant que les anticorps de titre élevé, capables d'activer le complément et de lyser les cellules cibles. L'avènement de la technique multi-analytique Luminex® (figure 4.1A), fondée sur l'utilisation de microsphères de polystyrène, chacune individualisable en cytométrie en flux par un mélange unique de deux fluorochromes, a considérablement augmenté la sensibilité de détection. Le sérum peut être testé sur un panel comportant jusqu'à 96 microsphères, chacune couplée à un allèle HLA bien spécifique et unique (single antigen assay). La reconnaissance d'une microsphère par un anticorps anti-HLA est révélée en cytométrie par un anticorps anti-IgG humain, couplé à un fluorochrome. Lorsque l'allèle HLA reconnu sur la bille est porté par le donneur, on parle désormais dans le langage international de DSA (donor specific antibody). Les anticorps dirigés contre les molécules HLA du donneur peuvent également être recherchés directement en utilisant les cellules du donneur ; il s'agit du crossmatch. Leur mode de révélation repose historiquement sur un mécanisme de cytotoxicité dépendante du complément (figure 4.1B) ; il s'agit du crossmatch cytotoxique réalisé systématiquement avant toute transplantation d'organe. La liaison des anticorps présents dans le sérum du receveur aux cellules du donneur peut aussi être révélée en cytométrie par un anticorps secondaire anti-IgG humaine. Il s'agit du crossmatch cytométrie, bien plus sensible et d'utilisation plus récente.

III. Aspects éthiques et légaux A. Décision d'inscription d'un patient sur une liste d'attente Un patient ne peut être greffé que s'il a été au préalable inscrit sur une liste d'attente et enregistré auprès de l'Agence de la biomédecine. La transplantation rénale, qui est la plus fréquente, est un bon exemple des étapes à envisager. L'objectif est de systématiquement proposer la transplantation rénale en l'absence de contreindication, car la transplantation rénale octroie un gain de qualité et de quantité de vie par rapport à la dialyse. Le bénéfice est aussi économique car, si le coût d'une première année de transplantation rénale est équivalent à celui d'une année d'hémodialyse, il diminue considérablement les années suivantes (de 75 % environ). Un projet de transplantation rénale peut être envisagé pour tous les patients présentant une insuffisance rénale chronique nécessitant une épuration extrarénale par hémodialyse ou dialyse péritonéale. La transplantation est également indiquée avant le stade terminal pour une insuffisance rénale évolutive avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 à 20 ml/min. On parle de transplantation préemptive. Un avis précoce est donc recommandé pour informer le patient, rechercher une contre-indication, envisager la possibilité d'un donneur vivant et augmenter les chances d'une transplantation préemptive qui donne de meilleurs résultats. Il faut savoir proposer une double greffe rein-pancréas pour les patients présentant une insuffisance rénale chronique dès le stade IV (< 30 ml/min/1,73 m2) associée à un diabète de type I.

B. Contre-indications à la transplantation rénale L'âge en soi n'est pas une contre-indication à la transplantation. La transplantation est contreindiquée si le patient a une espérance de vie très limitée en raison de l'atteinte d'un autre organe, sauf en cas de projet de transplantation combinée (coeur-rein, foie rein). La fragilité (frailty), appréciée sur des indicateurs précis utilisés en gériatrie, a émergé ces dernières années comme un facteur prédictif de mauvais résultat chez les transplantés les plus âgés. La présence d'une atteinte vasculaire majeure artérielle ou veineuse empêchant l'implantation du greffon contre-indique également la greffe. Le patient ne doit pas présenter de cancer évolutif. En cas de cancer en rémission, un délai de 2 à 5 ans est demandé avant d'envisager une transplantation, et cela en fonction du type de cancer. Aucun délai n'est exigé pour les cancers cutanés (sauf mélanome) s'ils ont été complètement réséqués. Une infection chronique par un virus des hépatites B ou C n'est pas une contre-indication à la transplantation rénale isolée, sauf en cas de cirrhose ou d'hépatocarcinome. Il faut discuter la possibilité d'un traitement antiviral avant transplantation rénale ou dans certains cas l'intérêt d'une double transplantation foie-rein. L'infection par le VIH n'est plus une contre-indication à la transplantation rénale à condition que le patient ne présente pas d'infection opportuniste, que la charge virale soit indétectable et que le taux de CD4 soit > 200/mm3. Le candidat à la transplantation ne doit pas présenter d'infection évolutive ou récente. Il est judicieux de récuser un patient présentant des troubles psychiatriques graves, une dépendance majeure, ou chez lequel on constate ou suspecte une absence d'adhésion thérapeutique. L'obésité est une contre-indication relative mais la plupart des centres récusent un patient avec un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 40. Une perte de poids doit être obtenue avant la transplantation, si nécessaire en ayant recours à la chirurgie bariatrique.

C. Bilan prétransplantation rénale En plus de la constitution d'un dossier médical habituel avec l'histoire de la maladie et la recherche des antécédents familiaux et personnels, le dossier prétransplantation comprend un certain nombre d'examens systématiques. • le groupe sanguin du patient et son typage HLA sont déterminés ; • la recherche d'anticorps anti-HLA doit être réalisée par une technique sensible et permettant la détermination de leur spécificité (technique Luminex®, décrite ci-dessus). Les anticorps anti-HLA apparaissent après une allo-immunisation suivant une transfusion sanguine non déleucocytée ou une transfusion plaquettaire, une grossesse et/ou une transplantation antérieure. Pour tout patient inscrit, la recherche d'anticorps anti-HLA doit être réalisée régulièrement, tous les 3 mois. Elle doit être effectuée également à J15 et J21 d'événements pouvant être immunisants comme une transfusion sanguine ou une fausse couche ; • le statut sérologique doit être établi pour les virus VIH, HTLV, virus de l'hépatite B et C (VHB, VHC), virus d'Epstein-Barr (EBV), cytomégalovirus (CMV) ainsi que pour la toxoplasmose et la syphilis ; • les examens à visée cardiovasculaire comprennent systématiquement un électrocardiogramme, une radiographie pulmonaire, une échographie cardiaque et un Doppler aortoiliaque. En fonction des antécédents et des facteurs de risque, ils peuvent être élargis à une échographie de stress, une écho-Doppler des troncs supra-aortiques et/ou un scanner abdominal et pelvien pour recherche de calcifications vasculaires ; • les examens urologiques systématiques incluent une consultation avec un chirurgien de transplantation, une échographie abdominale et rénale à la recherche d'une multikystose acquise et/ou d'une complication rénale (tumeur rénale) et le taux d'antigène prostatique (PSA) chez l'homme de plus de 50 ans. Les autres explorations urologiques (cystoscopie, urétrocystographie rétrograde) sont à discuter au cas par cas et en fonction des antécédents. Un examen tomodensitométrique abdominopelvien peut être utile en cas de maladie polykystique rénale pour préciser la taille des reins qui peut parfois gêner l'implantation du greffon dans la fosse iliaque ; • la recherche de foyers infectieux ORL et stomatologiques est systématique. • Il faut aussi s'assurer de la réalisation des explorations systématiques conseillées pour la population générale telles qu'un examen gynécologique avec frottis vaginal, une mammographie, une recherche de sang dans les selles (Hémocult) et éventuellement une coloscopie si le patient est à risque. L'inscription sur une liste d'attente fait souvent appel à une confrontation multidisciplinaire entre médecins, chirurgiens, anesthésistes, et bien sûr à une consultation avec le patient qui doit être averti des risques encourus et bénéfices escomptés. Une fois la décision d'inscription prise, si le patient réside en France et est couvert par la Sécurité sociale, il est inscrit sur la liste nationale gérée par l'Agence de la biomédecine. À l'occasion, des citoyens ressortissant de la Communauté Européenne, via une prise en charge par leur pays d'origine, peuvent avoir accès à cette inscription nationale. Seuls les patients inscrits sur cette liste peuvent bénéficier un jour d'un greffon rénal.

D. Prélèvement d'organes 1. Organisation des prélèvements Pour les prélèvements d'organe, le territoire national est divisé en sept régions administratives. Les établissements de santé autorisés à prélever disposent d'une coordination hospitalière pour prendre en charge localement tous les aspects réglementaires et logistiques entourant un prélèvement d'organes. Une plateforme nationale (Pôle national de répartition des greffons [PNRG]) est chargée de la répartition des greffons. Les règles de répartition régionales et nationales des organes sont établies par les professionnels impliqués, validées par les instances de l'Agence de la biomédecine et publiées au Journal Officiel de la République Française. Les conditions du prélèvement sont régies par la loi de bioéthique qui est revue périodiquement. Il existe trois types de donneurs : • les donneurs décédés après arrêt cardiocirculatoire (DDACC) ; • les sujets décédés en état de mort encéphalique ; • les donneurs vivants. Au cours de l'identification de potentiels donneurs, quel qu'en soit leur type, il faut vérifier l'absence de contre-indication médicale aux prélèvements liée au risque de transmission d'une maladie infectieuse (VIH, hépatite B et C) ou de cancer. Dans ce but, avant le prélèvement, il faut analyser les antécédents médicaux, réaliser un examen clinique, prélever des sérologies virales et effectuer un examen échographique ou tomodensitométrique complet à la recherche d'une tumeur. Une infection bactérienne identifiée n'est pas une contre-indication absolue de prélèvement, mais nécessite un traitement préventif chez le receveur. Certains antécédents de cancers très anciens ou de bon pronostic ne représentent pas de contre-indication stricte (cancer cutané, carcinomes in situ, tumeurs bénignes du système nerveux central). L'évaluation de la qualité des organes est enfin fondamentale. Il faut rechercher des antécédents spécifiques d'organe. Pour le rein, il est nécessaire d'évaluer la fonction rénale, de réaliser un examen radiologique et, éventuellement, si un doute persiste, de demander une analyse anatomopathologique sur biopsie (pour les donneurs décédés). Une protéinurie, fréquemment rencontrée après lésion intracrânienne, ne contre-indique pas le prélèvement.

2. Prélèvements chez le donneur décédé Les examens suivants ne sont effectués qu'après avoir établi le décès selon les critères requis par la loi, et lorsque la décision de prélèvement a été formellement retenue ; ils comprennent notamment un groupage sanguin et un typage HLA (A, B, DR, DQ) afin de permettre l'attribution du ou des greffons à des receveurs compatibles. Différents prélèvements à visée bactériologique (hémocultures, examen cytobactériologique des urines [ECBU]) sont également réalisés avant et pendant le prélèvement afin de prévenir tout risque de transmission d'infection par les organes transplantés. L'anonymat du donneur est bien entendu strictement respecté (anonymisation, numéro Cristal). Il existe une classification internationale des donneurs décédés après arrêt cardiocirculatoire (DDACC), dite « classification de Maastricht » : • la catégorie I désigne les patients en arrêt cardiaque en dehors de tout contexte médicalisé. Le prélèvement d'organe ne peut être envisagé que si des gestes de réanimation de qualité ont été réalisés moins de 30 minutes après l'arrêt cardiaque. Dans ce contexte, la présence de témoins et la définition du T0 sont majeures ; • la catégorie II concerne les patients présentant un arrêt cardiaque en présence de secours qualifiés mais dont la réanimation ne permet pas de récupération hémodynamique ; • la catégorie III est celle des personnes pour lesquelles une décision d'un arrêt de soin en réanimation est prise en raison de leur pronostic ; • la catégorie IV regroupe les personnes décédées en mort encéphalique qui font un arrêt circulatoire irréversible au cours de la prise en charge en réanimation. Cette classification décrit des situations médicales et éthiques très différentes. Les catégories I et II posent de gros problèmes d'organisation en raison de délais très stricts à respecter afin de limiter au maximum les lésions d'ischémie chaude (organe non perfusé, sans refroidissement). L'expérience accumulée en France au cours des deux dernières années avec les donneurs de catégories II mais surtout III est positive, avec l'obtention de très bons résultats fonctionnels (114 transplantations à partir de donneur Maastricht III en 2016). Dans ce cas, les greffons rénaux sont systématiquement placés sur machine de perfusion. La sélection des donneurs est plus stricte que pour les donneurs en situation de mort encéphalique.

3. Prélèvement d'organes chez le patient en mort encéphalique Le décès par mort encéphalique (< 1 % des décès en France), à l'origine de la grande majorité des organes prélevés dans notre pays, répond à une définition légale précise (examen neurologique aréactif, dans toutes les sphères de l'activité encéphalique, constaté par au moins deux médecins, ainsi que deux tracés plats d'électroencéphalogramme (EEG) de 30 minutes, réalisés à 4 heures d'intervalle, ou l'absence de perfusion cérébrale sur une angiographie). La principale cause de décès des donneurs est un accident vasculaire cérébral (> 50 %) puis l'anoxie, des traumatismes non liés à un accident de la voie publique et enfin les accidents de la voie publique. La France, comme beaucoup d'autres pays, est confrontée à une pénurie d'organes, marquée par une augmentation continue du nombre de patients en attente de greffe (22 617 en 2016). Un des principaux défis est donc d'augmenter le taux de prélèvement chez les donneurs potentiels en état de mort encéphalique. Malheureusement, alors que le nombre de morts encéphaliques était en hausse en 2016, l'activité de prélèvement est restée stable, du fait d'une opposition au prélèvement légèrement en hausse et invariablement supérieure à 30 %. Une nouvelle mesure, entrée en vigueur en janvier 2017, applique donc le principe de consentement présumé. La loi indique que chacun est donneur d'organes et de tissus, sauf en cas de souhait contraire exprimé de son vivant, par l'inscription sur un registre national d'opposition ou tout simplement oralement et attesté par l'entourage. L'âge du donneur est en continuelle augmentation (56,1 ans en 2016). Il s'agit le plus souvent de prélèvements multi-organes. C'est un acte chirurgical complexe, respectant des règles d'asepsie stricte, impliquant plusieurs équipes chirurgicales spécialisées, dans un ordre bien défini (étage thoracique en premier, rein en dernier). La canulation des vaisseaux est le premier temps ; elle permet le rinçage et le refroidissement interne des organes, complété en surface avec de la glace pilée stérile. Les organes sont perfusés pour laver le secteur vasculaire et placés dans une solution de conservation à 4 °C, permettant leur préservation et leur transport. L'intérêt de la perfusion sur machine des greffons les plus fragiles a été démontré. Le délai entre le clampage vasculaire chez le donneur et le déclampage chez le receveur est appelé temps d'ischémie froide. La tolérance maximale est variable en fonction des organes : 4 heures pour le coeur et pour les poumons, jusqu'à 36 heures pour les reins. Un raccourcissement du délai d'ischémie froide est un but affiché en transplantation rénale afin d'améliorer les résultats de la greffe (objectif < 18 heures).

4. Prélèvement d'organes chez le donneur vivant Le prélèvement chez un donneur vivant ne peut être envisagé que chez des personnes majeures proches du receveur ne faisant pas l'objet de mesure de protection légale. Un don ne peut être effectué que s'il s'agit d'un organe double (rein, exceptionnellement poumon) ou d'un organe susceptible de se régénérer lorsqu'une partie en a été prélevée (foie). Le don doit être gratuit et librement consenti. Toute forme de pression psychologique ou financière est inacceptable et interdite par la loi. Avant 2011, le donneur devait être apparenté ou, en cas d'urgence, pouvait être le conjoint du receveur. Depuis juillet 2011, le cercle des donneurs potentiels, précisément défini par le Code de la santé publique issu de la loi bioéthique, a été élargi audelà du cercle familial et conjugal : toute personne apportant la preuve d'un lien affectif étroit et stable depuis au moins 2 ans avec le receveur. Les dons croisés sont désormais autorisés entre deux couples donneurs-receveurs A et B : le donneur A donne au receveur B, alors que le donneur B donne au receveur A. Les examens réalisés chez le donneur vivant visent à évaluer le risque chirurgical et les conséquences d'une néphrectomie. Il faut réaliser une étude séparée de la fonction de chaque rein et un angioscanner. Il est nécessaire d'apprécier l'état psychologique du donneur. Comme pour tout donneur, il faut réaliser les examens de dépistage de pathologies transmissibles infectieuses et/ou néoplasiques. La décision définitive de prélèvement nécessite que la candidature du donneur soit validée par un « comité donneur vivant pour don de rein », qui vérifie la liberté de décision et la bonne compréhension de l'information reçue sur les risques et conséquences pour le donneur. Le président du tribunal de grande instance s'assure que le don est libre, éclairé et conforme à la loi. Le donneur est libre de revenir sur sa décision à tout moment et par tout moyen. Le prélèvement de rein peut être réalisé par lomboscopie, mais la voie coelioscopique est préférée car elle améliore le confort du donneur et permet de raccourcir l'hospitalisation (5 à 6 jours en moyenne). Un suivi annuel du donneur est indispensable, par un médecin de transplantation ou un médecin généraliste. En France, la proportion des transplantations rénales à partir de donneurs vivants progresse régulièrement (16 % en 2016, constituant une augmentation de 93 % en 5 ans), mais reste encore très inférieure à celles observées dans d'autres pays, comme aux États-Unis (33 %). Les résultats de la transplantation à partir de donneurs vivants sont excellents à long terme et supérieurs à ceux observés à partir de donneurs décédés (78 % versus 62 % à 10 ans). Depuis quelques années, sur une dynamique venant en particulier d'Asie où le prélèvement de donneur décédé est rarissime, la greffe de donneur vivant ABO incompatible s'est fortement développée avec succès, à la faveur d'une maîtrise pré- et postopératoire du titre des anticorps (Ac) anti-érythrocytaires (par échanges plasmatiques ou déplétions sur colonnes anti-ABO) et d'une immunosuppression anticipée et recourant au rituximab (Ac anti-CD20). Elle a représenté 12 % des greffes donneurs vivants en 2015 en France et ne cesse de s'accroître.

E. Règles de répartition et d'attribution des greffons prélevés sur personne décédée Les règles de répartition et d'attribution suivent des critères médicaux (degré d'urgence, comptabilité, âge) et d'équité dans l'accès à la transplantation (durée d'attente). Ces règles varient selon les organes, sont régulièrement actualisées en fonction des évaluations, et officialisées par leur publication au Journal Officiel. Les transplantations d'organes à partir de donneur décédé respectent la comptabilité dans le système des groupes sanguins ABO (le groupe Rhésus, exclusivement érythrocytaire, n'est pas pris en compte). Tout receveur potentiel d'une greffe d'organe doit être inscrit sur la liste nationale des malades en attente, administrée par l'Agence de la biomédecine. L'Agence de la biomédecine (agence de police sanitaire) est chargée d'appliquer les règles de répartition. Elle propose chaque organe disponible aux équipes de transplantation après calcul de scores d'attribution, selon des algorithmes fondés sur les règles de répartition, qui établissent un ordre de receveur potentiel. Il existe trois niveaux de répartition : local, régional, national. Les priorités nationales incluent : • les super-urgences : vie menacée à court terme (par exemple absence de voie d'abord possible pour l'hémodialyse en lien avec des thromboses extensives des axes veineux, hépatite fulminante, etc.) ; • patient hyperimmunisé, dont le taux d'immunisation anti-HLA prédit un très fort taux de greffon incompatible (> 85 %) ; • enfants de moins de 18 ans, si un donneur pédiatrique est disponible ; • absence d'incompatibilité HLA avec le donneur. L'attribution régionale d'un organe est définie par le score d'attribution de l'Agence de la biomédecine. En transplantation rénale, un des deux reins est attribué au centre préleveur (sanctuarisation du rein local) afin de valoriser l'activité de prélèvement d'organes. À l'échelon local, la sélection du receveur est libre pour le « rein local », dès lors qu'elle répond aux règles de comptabilité ABO. L'attribution définitive d'un greffon d'attribution régionale ou nationale est également sous la responsabilité de l'équipe médicochirurgicale du receveur.

IV. Principes et règles du traitement immunosuppresseur A. Généralités Le traitement immunosuppresseur vise essentiellement à prévenir ou traiter le rejet, tout en limitant au maximum les conséquences d'une immunosuppression à long terme, en particulier infectieuses et néoplasiques. Son utilisation et ses modalités sont donc déterminées par une appréciation clinique du rapport bénéfice/risque, selon l'âge du receveur, la qualité et la nature du greffon, les risques infectieux et immunologiques (c'est-à-dire de rejet). Il est donné aussi longtemps que le greffon est fonctionnel, à tous les patients transplantés, sauf en cas de transplantation entre jumeaux univitellins. L'immunogénicité des différents organes étant variable, la cible d'immunosuppression varie selon les organes ou tissus transplantés. Les médicaments immunosuppresseurs visent à diminuer la réponse allo-immune selon plusieurs mécanismes et sites d'action. La connaissance de ces mécanismes permet de classer les traitements dans différentes familles. L'association de substances immunosuppressives appartenant à la même famille n'est pas logique et doit être évitée. Au contraire, une combinaison judicieuse d'immunosuppresseurs vise une synergie d'action, et une minimisation des effets secondaires, propres à chaque molécule. On distingue le traitement d'induction, qui encadre la chirurgie de transplantation, et vise une dépression immunitaire rapide et profonde, du traitement de maintenance qui combine plusieurs médicaments, idéalement synergiques, pour prévenir l'activation lymphocytaire. En transplantation d'organe, un traitement immunosuppresseur de maintenance bien adapté doit en principe prévenir le rejet cellulaire, mais aussi l'apparition de DSA de novo, qui signerait la capacité de lymphocytes T alloréactifs d'activer des lymphocytes B alloréactifs. Cet enjeu est d'autant plus important que les traitements empiriques proposés pour cibler la réponse humorale établie (voir ci-dessous) sont d'efficacité incomplète voire non démontrée et grevés d'une iatrogénie significative. Par souci de clarté, les différentes classes d'immunosuppresseurs ne seront pas listées dans ce chapitre, mais figurent dans la synthèse sur les immunosuppresseurs, dans l'annexe à la fin de cet ouvrage. La figure 4.2 qui schématise leur mode d'action permet néanmoins d'apprécier le rationnel de leur combinaison.

L'adaptation des doses se détermine par un suivi pharmacocinétique (concentrations résiduelles ou au pic) des principaux immunosuppresseurs (inhibiteurs de la calcineurine, inhibiteurs de mTOR). Habituellement, la transplantation intestinale isolée requiert une immunosuppression très lourde, alors qu'au contraire, le besoin en immunosuppression est moindre en transplantation hépatique. Le patient transplanté doit être informé du risque inhérent à l'exposition prolongée à des immunosuppresseurs, en particulier le risque accru de développer un cancer, notamment un carcinome cutané, une néoplasie du col utérin, un lymphome induit par le virus EBV, et le sarcome de Kaposi, en cas de sérologie positive HHV8. Il doit également être sensibilisé aux effets secondaires fréquents qui pourraient l'inquiéter inutilement et aux interactions médicamenteuses potentielles avec ses immunosuppresseurs, en cas de prescriptions par d'autres praticiens. Parmi les plaintes fonctionnelles les plus fréquentes des patients transplantés, de nombreuses sont attribuables aux immunosuppresseurs : prise de poids (stéroïdes), ecchymoses et fragilité cutanée (stéroïdes), alopécie (tacrolimus), tremblements (tacrolimus), hypertrichose et hyperplasie gingivale (ciclosporine), aphtes (everolimus, sirolimus), diarrhée et météorisme (acide mycophénolique, tacrolimus, inhibiteurs de mTOR), diabète (tacrolimus), insuffisance rénale aiguë ou chronique (ciclosporine, tacrolimus), dyslipidémies (stéroïdes, ciclosporine, tacrolimus, everolimus, sirolimus). Les principaux effets secondaires ainsi que les règles de prescription sont rappelés dans la synthèse sur les immunosuppresseurs en annexe.

B. Traitement d'induction en transplantation rénale (figure 4.2) Le patient reçoit systématiquement de fortes doses de stéroïdes (c'est-à-dire 500 mg) par voie intraveineuse, immédiatement avant la transplantation et souvent le jour qui suit. L'indication d'une induction complémentaire est souvent fondée sur une appréciation du risque immunologique, reposant sur l'immunisation anti-HLA et les antériorités de transplantation. La plupart des équipes utilisent une induction soit par anticorps monoclonal anti-IL2Ra, basiliximab (Simulect®) pour les faibles risques immunologiques, soit par anticorps polyclonaux antilymphocytaires (Thymoglobuline®, Grafalon®) pour les hauts risques immunologiques. L'alemtuzumab (Campath-1®) est un anticorps monoclonal qui cible CD52, largement exprimé par les cellules lymphoïdes et myéloïdes. L'alemtuzumab n'a pas reçu d'autorisation de mise sur le marché (AMM) en France en transplantation rénale, alors qu'il est utilisé en induction aux États-Unis ou au Royaume-Uni. Le basiliximab bloque les lymphocytes T activés, exprimant le récepteur de haute affinité à l'IL2, mais n'est pas lymphodéplétant. En revanche, une induction par sérum antilymphocytaire provoque une lymphopénie de durée variable, dépendante de l'âge (et de la fonction thymique) du patient. L'induction lymphopéniante et la lymphopénie prolongée sont associées à un risque accru d'infections et de cancers.

C. Immunosuppression de maintenance en transplantation rénale (figure 4.2) Dans la plupart des schémas d'immunosuppression moderne, le traitement de maintenance repose sur une trithérapie associant un inhibiteur de calcineurine, plus souvent le tacrolimus (Prograf®, Adoport®, Advagraf®, Envarsus®) que la ciclosporine (Néoral®), un antiprolifératif, plus souvent l'acide mycophénolique (Cellcept®, Myfortic®) que l'azathioprine (Imurel®) et un corticoïde oral (Solupred® ou Cortancyl®). Une trithérapie alternative consiste en l'association de stéroïdes, d'un inhibiteur de mTOR (sirolimus [Rapamune®], everolimus [Certican®]) et de faibles doses d'inhibiteur de la calcineurine. Cette combinaison a récemment obtenu des résultats comparables en termes de rejet et fonction du transplant rénal, avec à son avantage une réduction du risque d'infection virale. La posologie quotidienne de stéroïdes est rapidement dégressive jusqu'à une dose d'entretien de 0,15 mg/kg. Certaines équipes ont recours à un arrêt progressif des corticoïdes, pour minimiser leur retentissement métabolique et osseux. De nombreuses études cherchent à définir une stratégie permettant d'améliorer la fonction des greffons à long terme, notamment en s'affranchissant de la néphrotoxicité des anticalcineurines. Le bélatacept, une immunothérapie qui bloque l'engagement de la molécule de cosignal CD28 du lymphocyte par son ligand (voir figure 4.2), semble une option alternative efficace et très bien tolérée. Le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par un inhibiteur de mTOR (sirolimus [Rapamune®], everolimus [Certican®]), à la période initiale de transplantation, est souvent difficile en raison d'effets secondaires fréquents, à forte dose, et du risque accru d'immunisation anti-HLA. L'utilisation des inhibiteurs de mTOR est en revanche très recommandée après la survenue d'un premier carcinome épidermoïde cutané, permettant une réduction significative du risque de récidive, ou chez un patient développant un sarcome de Kaposi.

D. Traitement du rejet cellulaire Les épisodes de rejet aigu cellulaire sont généralement traités par de fortes doses intraveineuses de stéroïdes (3 à 5 injections, dose supérieure à 20 mg/kg), relayées par une corticothérapie orale fortement dosée (1 mg/kg/j), progressivement dégressive sur un mois. En cas d'échec, les anticorps lymphopéniants (Thymoglobuline®, Grafalon®) sont utilisés.

E. Traitement de désensibilisation lors d'immunisation anti-HLA dirigée contre le donneur Un traitement désensibilisant est une approche visant à réduire la production, le titre ou la pathogénicité d'un anticorps dirigé contre le greffon. Celui-ci peut intervenir soit de manière préventive chez un patient hyperimmunisé avant et pendant la transplantation, soit au décours d'un rejet aigu humoral. Aucun traitement n'a formellement montré son efficacité et l'utilisation de ces agents se fonde sur une approche encore empirique. Ces thérapeutiques comportent : • des immunothérapies qui ciblent les lymphocytes B (rituximab [Mabthera®]) ou les plasmocytes (inhibiteur du protéasome, bortezomib [Velcade®] ; anti-IL6R, tocilizumab [Roactemra®]) ; • des plasmaphérèses pour réduire rapidement le titre d'anticorps ; • des cures répétées d'immunoglobulines polyvalentes (2 g/kg), qui neutralisent l'effet cytotoxique des anticorps ; • des bloqueurs du complément (anti-C5, eculizumab [Soliris®] ; inhibiteurs de la C1 estérase [Berinert®], Cinryze®) ; • un traitement émergeant par une enzyme bactérienne dégradant les IgG humaines (IdeS) montre une efficacité prometteuse pour réduire ou éliminer les DSA chez des patients immunisés. Néanmoins, son efficacité ne dure que le temps du traitement. D'autres thérapeutiques sont nécessaires pour un effet plus pérenne.

HISTORIQUE

PHYSIOPATHOLOGIE

ÉPIDÉMIOLOGIE

FACTEURS DE RISQUES

EXAMEN CLINIQUE

EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS

ÉTIOLOGIE

COMPLICATIONS

V. Complications et surveillance – focus sur la transplantation rénale Les complications de la transplantation sont en partie communes à tous les organes transplantés (rejets, infections à germes opportunistes et cancers) et en partie liées à l'organe transplanté. Leurs fréquence et nature changent selon la période post-transplantation. A. Complications chirurgicales Les complications chirurgicales sont rares. • Les plus graves sont les thromboses vasculaires, artérielles ou veineuses qui surviennent dans 1 à 3 % des cas après transplantation rénale. Elles sont favorisées par l'athéromatose des vaisseaux du donneur et/ou du receveur, des conditions favorisant la compression du greffon rénal (obésité, polykystose rénale) chez le receveur ou la durée d'intervention (deuxième rein transplanté au cours d'une bigreffe). Les thromboses se manifestent par une anurie avec une absence complète de vascularisation du greffon visualisée par Doppler ou angio-IRM/angio-TDM. Cette complication impose en général la réalisation d'une transplantectomie. • Les fuites urinaires (fistules), collectées (urinome) ou s'écoulant dans les drains, peuvent compliquer une désunion urétérovésicale ou une nécrose urétérale. L'urinome se manifeste par un dysfonctionnement du greffon et une douleur abdominale intense. Une collection d'urine autour du greffon (urinome) peut être mise en évidence par échographie ou scanner. Un examen biochimique simple (potassium, créatinine) démontre la nature urinaire de la collection ou de l'écoulement et permet ainsi de la différencier d'une lymphocèle. • Les collections de lymphe (lymphocèle) sont assez fréquentes, rarement symptomatiques, sauf lorsqu'elles sont compressives. • Un hématome de la loge de transplantation est une complication assez fréquente, parfois engageant le pronostic vital. Les transplantés rénaux sont des patients à haut risque vasculaire, souvent traités par antiagrégants plaquettaires voire par antivitaminiques K. • Une sténose urétérale ou à la jonction urétérovésicale est généralement asymptomatique et n'est suspectée que devant une augmentation isolée de la créatininémie. L'échographie du greffon met en évidence une hydronéphrose qu'il faut dériver par néphrostomie ou pose d'une sonde JJ. La reprise de l'anastomose peut se discuter à moyen terme. • Une sténose de l'artère du greffon, surtout dans la première année, est suspectée sur l'apparition d'une hypertension artérielle avec hypokaliémie ou devant la survenue d'une dégradation aiguë de la fonction rénale après l'introduction d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC). La prise en charge d'une sténose significative passe en général par une angioplastie de l'artère du greffon. B. Complications immunologiques : les rejets Le rejet de greffe renvoie à des mécanismes lésionnels immunologiques destructeurs de l'organe ou du tissu allogénique transplanté. Sous l'impulsion initiale des pathologistes rénaux, un groupe de travail international s'est mis en place pour promouvoir une harmonisation et une standardisation de l'évaluation des lésions de rejet, aboutissant à une classification, dite de Banff (tableau 4.2), actualisée tous les 2 ans. Ces classifications concernent différents organes (rein, pancréas, foie, etc.) et tissus composites (c'est-à-dire visage, mains, etc.).

1. Rejet humoral hyperaigu La manifestation clinique la plus sévère est le rejet humoral hyperaigu survenant dans les premières minutes ou heures suivant la transplantation et conduisant à la perte irrémédiable du greffon. Celui-ci se manifeste par une thrombose inflammatoire de l'arbre vasculaire de l'organe avec ses conséquences ischémiques immédiates et irréversibles. Il est dû à la fixation d'anticorps cytotoxiques préformés sur l'endothélium de l'organe greffé. Lié à l'existence d'anticorps anti-HLA ou anti-ABO de fort titre, il est désormais rarissime car prévenu par la réalisation d'un crossmatch cytotoxique et le respect des règles de compatibilité ABO. Néanmoins, il peut s'observer lors des tentatives insuffisantes de désensibilisation chez les hyperimmunisés ou lors de greffes ABO incompatibles.

2. Rejet aigu humoral Le rejet aigu humoral survient souvent lors des premières semaines de la transplantation chez des patients hyperimmunisés, dont le traitement désensibilisant a montré une efficacité transitoire ou incomplète. Le DSA est alors préexistant à la greffe (préformé). Le DSA peut aussi survenir au décours de la transplantation (de novo), le plus souvent en lien avec une diminution du traitement immunosuppresseur (non-compliance, complication de l'immunosuppression, arrêt du traitement après retour en dialyse, etc.). Le diagnostic de rejet humoral nécessite la présence d'anticorps dirigé(s) contre un antigène HLA du donneur (DSA), associé(s) à des lésions histologiques. Si les lésions histologiques de rejet aigu humoral sont propres à chaque organe, elles ont des caractéristiques communes ; notamment, elles intéressent en premier lieu les petits vaisseaux, en particulier les capillaires (glomérulaires ou péritubulaire dans le rein, interacinaire dans le pancréas, etc.). Les lésions comprennent de l'inflammation (capillarite), une souffrance des épithéliums adjacents, parfois des microthromboses et stigmates d'activation de la voie classique du complément (dépôt de C4d). Des formes infracliniques de rejet humoral aigu sont décrites. Elles justifient la réalisation de biopsies de dépistage, car leur présence entraîne une réduction de survie du transplant à 5 ans et appelle des traitements spécifiques.

3. Rejet aigu cellulaire Ce rejet s'observe essentiellement dans les trois premiers mois. Lié à l'infiltration du greffon par des cellules activées, essentiellement des lymphocytes T, il s'observe après un intervalle libre de quelques jours après la transplantation. Si les spécificités morphologiques sont propres à chaque organe, il existe également pour le rejet aigu cellulaire des caractéristiques communes, partagées entre les différentes transplantations : l'histologie montre le plus souvent un infiltrat, à prédominance lymphocytaire, en particulier CD8+, avec une effraction des membranes basales et une pénétration des épithéliums adjacents. Ces derniers montrent des signes de souffrance et/ou changement de phénotype. Son incidence a considérablement diminué ces 30 dernières années (de 50 % à environ 7 à 15 % en transplantation rénale) grâce aux progrès des traitements immunosuppresseurs. Les biopsies systématiques au troisième mois permettent de détecter et de traiter les rejets cellulaires infracliniques. Le rejet cellulaire est habituellement réversible sous traitement et de bon pronostic.

4. Rejet chronique humoral Ce type de rejet est associé à une détérioration fonctionnelle progressive du transplant, associée à des remaniements irréversibles de la paroi vasculaire et capillaire de l'organe, en association avec la présence de DSA. Si la caractérisation de ce rejet chronique humoral a récemment permis de mieux comprendre les raisons des pertes de greffon, elle n'a pas permis d'en enrayer l'évolution défavorable en l'absence de thérapeutique efficace. Dans la mesure où l'apparition des anticorps précède le plus souvent l'apparition des lésions histologiques et la détérioration de la fonction rénale, leur détection précoce pourrait guider de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées sur le lymphocyte B. Ce type de rejet est une cause majeure de perte du greffon.

C. Complications rénales (figure 4.3) 1. Reprise retardée de fonction Chez 25 à 30 % des transplantés rénaux, la fonction rénale reprend de façon retardée. Ce risque de retard de reprise de fonction (delayed graft function [DGF]) est principalement lié à la qualité de l'organe du donneur (âge > 60 ans, antécédents vasculaires, instabilité hémodynamique, arrêt cardiaque), mais également aux conditions de prélèvement et de conservation ainsi qu'à d'éventuelles difficultés peropératoires (nécessitant clampage/déclampage). À la différence des thromboses vasculaires et du rejet hyperaigu, le Doppler montre une vascularisation de l'ensemble du greffon avec des index de résistance souvent élevés. Il n'existe pas de traitement en soi si ce n'est de suppléer l'organe dysfonctionnel par hémodialyse.

2. Récidive de la néphropathie Certaines maladies rénales ayant conduit à l'insuffisance rénale terminale peuvent récidiver sur le greffon et en détériorer la fonction. La récidive immédiate ou précoce dans les premiers jours de la transplantation est réservée à des maladies très particulières comme certaines formes de syndromes néphrotiques corticorésistants, de syndromes hémolytiques et urémiques (SHU) atypiques ou d'oxalose primitive. Pour les patients souffrant d'oxalose primitive, la transplantation combinée hépatorénale doit être discutée au préalable car le greffon hépatique corrige le déficit enzymatique. Le plus souvent, la détérioration et la perte du greffon sont chroniques et insidieuses, dans le contexte d'une glomérulonéphrite membranoproliférative, à dépôts d'IgA ou extramembraneuse. Ces récidives reproduisent une symptomatologie de glomérulopathie qui ne peut être identifiée que par l'analyse histologique du greffon rénal.

3. Toxicité rénale des inhibiteurs de la calcineurine L'incidence élevée d'insuffisance rénale terminale chez les transplantés intestinaux et pulmonaires, exposés à de fortes doses d'inhibiteurs de la calcineurine, souligne l'importance de leur toxicité rénale. Chez les transplantés rénaux, elles s'intriquent avec d'autres mécanismes d'agression, notamment immunologiques. Elle est responsable d'une toxicité tubulaire et artériolaire.

D. Complications infectieuses Il existe : • des infections non opportunistes. Les patients transplantés sont exposés à un risque accru d'infections à pyogènes. Ce risque accru résulte de leurs hospitalisations récurrentes, de leurs comorbidités, de l'exposition répétée aux antibiotiques qui altère la flore commensale (colite à Clostridium difficile), mais aussi de certaines spécificités propres à chaque organe (reflux vésico-urétéral sur le greffon rénal favorisant les pyélonéphrites) ; • des infections à germes opportunistes. Elles sont liées à l'immunodéficience, en particulier des lymphocytes T. Plusieurs types d'infections posent des problèmes importants. • La première est l'infection à cytomégalovirus (CMV). Le risque de survenue de primo-infection est très important (60 %) en cas de donneur séropositif et de receveur séronégatif (D +/R–). Le risque de réinfection ou de réactivation est moindre (10 %) lorsque la sérologie prégreffe du receveur est positive. Par conséquent, chez le patient séropositif CMV, la prévention de l'infection par une prophylaxie n'est pas indispensable mais peut s'envisager pour une durée de 4 mois. En l'absence de prophylaxie, la survenue d'une infection systémique à CMV est dépistée systématiquement par la pratique régulière d'une PCR (polymerase chain reaction) ou d'une antigénémie au cours des six premiers mois. Le patient n'est alors traité qu'en cas d'infection patente (traitement curatif) ou de réplication CMV asymptomatique mais détectable dans le sang (stratégie préemptive). Une infection CMV peut se manifester par un syndrome viral (fièvre supérieure à 38 °C, fatigue, augmentation des transaminases, leucopénie inexpliquée [moins de 3 G/L] thrombopénie) ou par une maladie CMV avec atteinte tissulaire (pneumopathie interstitielle ou digestive à type d'oesophagite, de gastrite ou de colite). Chez le patient D +/R– (séronégatif CMV, recevant un greffon positif), l'attitude adoptée par la plupart des équipes est d'avoir recours à un traitement préventif (ou prophylactique) pendant les six premiers mois de la greffe. Le traitement préventif est administré per os, faisant appel au valganciclovir (Rovalcyte®, 900 mg/j) ou au valaciclovir (Zelitrex®, 6 à 8 g/j). La posologie de ces traitements est à adapter à la fonction rénale. Le traitement curatif repose sur l'administration intraveineuse de ganciclovir (Cymevan®). • La deuxième infection est celle à Pneumocystis jirovecii, qui induit une pneumopathie interstitielle hypoxémiante. Elle est actuellement prévenue par l'administration de Bactrim®, à raison d'un comprimé par jour. La durée de la prophylaxie varie selon les centres. Il s'agit d'une urgence diagnostique car la situation clinique du patient peut se dégrader très rapidement. Le diagnostic est fait par la mise en évidence de l'agent infectieux dans le lavage bronchoalvéolaire. • La troisième concerne le BK virus (BKV). Il s'agit d'un polyomavirus très ubiquitaire pour lequel la primo-infection dans la jeune enfance est généralement asymptomatique. Le virus persiste cependant de façon latente dans le tractus urinaire. Ce virus a été décrit à la fin des années 1990 chez des patients immunodéprimés où il est responsable de cystites mais surtout de néphropathies tubulo-interstitielles pouvant entraîner une dégradation de la fonction et la perte du greffon rénal. Le pronostic de cette infection est sombre, et nécessite un dépistage et un suivi mensuel par PCR sanguines au moins durant la première année de greffe. La réplication urinaire précède la réplication plasmatique qui précède la néphropathie à BKV. Cette dernière est prouvée par l'analyse histologique du greffon et la mise en évidence du virus dans les cellules tubulaires rénales par immunohistochimie. L'apparition d'une réplication BKV est un signe de sur-immunosuppression qui doit faire diminuer dans un premier temps le traitement immunosuppresseur. Les traitements antiviraux en cas de néphropathie avérée ne donnent malheureusement pas de bons résultats. • L'infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV) pose des problèmes dans la première année de greffe soit par une primo-infection, surtout en pédiatrie lorsque le virus est apporté par un donneur positif chez un receveur négatif, soit par la réactivation d'un virus latent liée à l'intensité de l'immunosuppression. Les tableaux cliniques sont très variés, allant d'un syndrome mononucléosique typique à celui d'un désordre lymphoprolifératif ou d'un lymphome malin non hodgkinien. • D'autres infections virales peuvent avoir une évolution inhabituellement chronique à la faveur de l'immunosuppression : verrues ou condylomes extensifs et récidivants (papillomavirus), diarrhée chronique (norovirus), hépatite chronique (hépatite E), etc.

E. Complications tumorales Les syndromes lymphoprolifératifs surviennent dans 1 à 10 % des cas, selon le statut sérologique EBV du receveur et le type de transplantation d'organe. Il s'agit généralement d'une prolifération de lymphocytes B, liée à l'EBV dans environ 80 % des cas. Par comparaison avec les hémopathies B de la population générale, les désordres lymphoprolifératifs post-transplantation sont plus fréquemment extraganglionnaires. Ils touchent le greffon, le tube digestif, le foie, le système nerveux central. Leur présentation clinique est très variée. L'examen histologique retrouve un continuum de lésions polymorphes polyclonales et monomorphes monoclonales. L'analyse génétique permet de définir la monoclonalité et de retrouver des mutations. Elle permet surtout de vérifier la nature B et la présence de la molécule CD20 à la surface des cellules anormales. La première étape du traitement repose sur la diminution, voire l'arrêt du traitement immunosuppresseur, qui peut faire régresser voire disparaître la lymphoprolifération. En cas d'échec, le traitement est à discuter en concertation multidisciplinaire et consiste parfois en une chirurgie et/ou une radiothérapie en cas de lésion limitée. Souvent, un traitement déplétant ou cytotoxique par utilisation d'anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab, Mabthera®) et/ou d'une chimiothérapie (souvent de type CHOP) est nécessaire. Le sarcome de Kaposi, lié au virus HHV8, s'observe aussi avec une fréquence plus grande chez les transplantés rénaux. Il s'agit en général de patients ayant contracté cette infection avant la transplantation, et d'une réactivation dans les premiers mois de la transplantation avec des localisations cutanées ou viscérales typiques. Ce virus a une zone d'endémie bien définie dans le bassin méditerranéen ou en Afrique. Une diminution de l'immunosuppression est efficace dans 50 % des cas pour faire disparaître ou stabiliser les lésions. Le relais précoce de traitement immunosuppresseur par inhibiteurs de calcineurine en faveur d'un inhibiteur de mTOR donne d'excellents résultats. Les cancers cutanés (à l'exclusion du mélanome) sont des lésions viro- (papillomavirus) et photo-induites. À l'inverse de ce qui s'observe dans la population générale, les transplantés développent plus de carcinomes épidermoïdes que de carcinomes basocellulaires. Leur fréquence augmente à partir de la deuxième décennie de la transplantation, en raison de la durée de l'immunosuppression. Les patients à phototype clair ou ayant une exposition au soleil importante sont particulièrement exposés et les lésions carcinomateuses sont pour 90 % des cas situées en zones découvertes. Une prévention solaire rigoureuse est indispensable dès le début de la transplantation ainsi qu'une surveillance dermatologique annuelle. Il est important de faire traiter les lésions précarcinomateuses régulièrement (dyskératoses). La cryothérapie peut suffire dans certains cas, mais les carcinomes cutanés sont souvent multifocaux et récidivants. Dans cette situation, un relais par inhibiteur mTOR est associé à une diminution du nombre de lésions et de récidives.

F. Complications métaboliques et cardiovasculaires Les complications cardiovasculaires, responsables d'un grand nombre de décès avec greffon fonctionnel, sont fréquentes en raison de l'âge souvent élevé des patients transplantés. La maladie ayant conduit à l'insuffisance rénale peut également être impliquée, de même que l'existence de plusieurs années de dialyse avant la greffe. Les effets secondaires de certains médicaments immunosuppresseurs alourdissent les facteurs de risque vasculaire en générant une hypertension (corticoïdes, inhibiteurs de calcineurine), des désordres lipidiques (corticoïdes, inhibiteurs de calcineurine, inhibiteurs mTOR) et des troubles glucidiques (corticoïdes, Prograf®). Les transplantés doivent être considérés comme des patients à risque cardiovasculaire élevé. Le sevrage tabagique doit être absolu. Il faut assurer un contrôle du poids, pratiquer des exercices physiques réguliers et contrôler l'équilibre glucidique (objectif HbA1c < 6,5 %). L'hypertension artérielle, présente chez environ 80 % d'entre eux, doit être traitée avec comme objectif < 130/80 mmHg. Les troubles lipidiques peuvent être limités par l'utilisation de statines (objectif LDL < 1 g/l).

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

ÉVOLUTION/PRONOSTIC

PRÉVENTION

SURVEILLANCE

CAS PARTICULIERS

THÉRAPIES FUTURES


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